Interessante Fälle

Autoren / Institutionen

Dr. S. Konermann, J. Dedy*, Prof. Dr. A. Hufnagel, Universitätsklinikum Essen, Klinik für Neurologie und *Apotheke des Klinikums 

Einführung

In vielen Fällen ist es in der Epileptologie sinnvoll oder vonnöten, einen raschen Wirkspiegel eines Medikaments aufzubauen, um Patienten vor weiteren Anfällen zu schützen. In erster Linie ist hier der Status epilepticus zu nennen, der je nach Verlauf eine vitale Bedrohung für den Patienten darstellt. Zu seiner Durchbrechung ist es daher essentiell, einen raschen Wirkungseintritt der Medikation zu gewährleisten, so dass hochpotente Mittel in adäquater Dosis eingesetzt werden müssen. Hier stehen traditionell Benzodiazepine im Vordergrund, zusätzlich ist die Therapie mit Phenytoin und Valproinsäure etabliert. Auf spezialisierten Intensivstationen ist auch die Narkose in mit den o.g. Medikamenten nicht zu durchbrechenden Fällen möglich. Alle o.g. Medikamente werden in der Notfallsituation i.v. gegeben. Auch bei Anfallsserien ist es oftmals sinnvoll, diese entsprechend dem Vorgehen in Status epilepticus zu durchbrechen.

Die übliche Aufdosierung in der Epilepsietherapie erfolgt nach den Prinzip „low and slow“. Dies ist bei vielen Antikonvulsiva aufgrund der mit ihnen einhergehenden Nebenwirkungen sinnvoll (z.B. Carbamazepin, Topiramat) oder gar notwendig (Exantheme bis hin zum Lyell-Syndrom bei Lamotrigin). Daher kann unter stationären Bedingungen oftmals nur mit der Therapie begonnen werden, die weitere Aufdosierung muss ambulant erfolgen. So dauert eine Aufdosierung beispielsweise auf 2x100 mg Lamotrigin in Monotherapie nach üblichen Aufdosierungsschemata 8 Wochen. Dies ist verständlicherweise eine Zeitspanne, die üblicherweise nicht mit stationären Aufenthalten zu vereinbaren ist. Ambulante Aufdosierung birgt bei hochfrequenten Anfällen jedoch ein nicht zu vernachlässigendes Gefahrenpotential. Dieses kann z.B. dadurch verringert werden, dass man überlappend Benzodiazepine gibt, diese später (nach Erreichen einer gewissen Dosis) wieder absetzt. Dies ist offensichtlich jedoch ein Hilfskonstrukt, da man zeitweilig mehrere Medikamente gibt. Zudem besteht das Risiko, dass die Benzodiazepine zu rasch abgesetzt werden und wiederum Anfälle provoziert werden.
Gerade in der derzeitigen Umbruchssituation in der Gesundheitspolitik mit der Einführung von Fallpauschalen (DRG-System) ist es oftmals wirtschaftlich auch nicht mehr zu leisten, Patienten zur antikonvulsiven Einstellung mehrere Wochen stationär zu führen.

In dieser Situation könnte eine aus der Notfalltherapie des Status epilepticus abgeleitete Therapie eine Alternative sein, die mehrere Ansprüche gleichzeitig in sich vereinigt: Zum einen das Herbeiführen eines raschen Wirkeintritts bei innerhalb weniger Minuten erreichten konstanten Spiegeln im Wirkbereich, zum anderen eine breite antikonvulsive Wirksamkeit mit guter Verträglichkeit und der Option, innerhalb von einer halben Woche eine Dauertherapie zu etablieren. Diese Therapie besteht in der initialen i.v.-Gabe von Valproinsäure, die innerhalb von 2 Tagen auf eine orale Dauertherapie umgestellt werden kann.

Hierzu werden den Patienten für 2 Tage jeweils 2x20 mg/kg KG Valproinsäure (z.B. Ergenyl) infundiert (bei Komedikation mit einem Enzyminduktor wie Carbamazepin beträgt die Dosis 2x25 mg), gefolgt von einer oralen Dauertherapie mit retardierter Valproinsäure (z.B. Ergenyl chrono) in halber Dosierung. Aus der Therapie des Status epilepticus ist eine gute Verträglichkeit von Valproinsäure auch in hoher Dosis bei Infusion bekannt. Zudem ist Valproinsäure ein etabliertes und gut bekanntes Medikament, von dem man weiß, dass es breit wirksam bei (fast) allen Formen der Epilepsie und somit stets ein Medikament der ersten Wahl ist.
Diese Therapieform wird in Essen am Universitätsklinikum nun in einem Kooperationsprojekt der Neurologischen Klinik und der Apotheke im Rahmen einer Studie untersucht. Die ersten 10 von geplanten ca. 30 Patienten (bis zu 60 möglich) sind eingeschlossen worden Bislang haben die Patienten die rasche Aufdosierung gut toleriert, und bei allen Patienten konnten bis zum 4. Tag, an dem die pharmakokinetischen Untersuchungen während der oralen Therapie stattfanden, Spiegel im therapeutischen Bereich erreicht werden. 

Therapie

Ein Fall soll exemplarisch die Indikation und den Ablauf einer solchen Schnellaufsättigung aufzeigen.

Eine 25-jährige Patientin wurde uns notfallmäßig nach einem generalisierten Anfall zugewiesen. Bereits initial klagte sie über heftige Rückenschmerzen im Bereich der oberen Brustwirbelsäule, die sie weitgehend an aktiver Bewegung hinderten und auch die passive Bewegung im Rahmen der Untersuchung stark schmerzhaft gestalteten. Aufgrund der hohen Lage im Übergang zur Halswirbelsäule und damit einhergehender Schonhaltung des Nackens mit dauerhafter Tonisierung der Muskulatur bestand initial der Verdacht auf eine Meningitis, der sich jedoch in der Lumbalpunktion nicht bestätigte. Die Diagnostik wurde um ein Röntgenbild der BWS ergänzt und später durch ein CT. Die Bildgebung zeigte die Ursache der Schmerzen, die auf einen Bruch der vorderen Kante des 3. Brustwirbels zurückzuführen waren.
Aufgrund dieses Befundes sahen wir die Notwendigkeit, rasch einen suffizienten Schutz aufzubauen, um eine weitere Fraktur oder eine mögliche weitere Destruktion des bereits betroffenen Wirbelkörpers durch einen weiteren generalisierten Anfall zu verhindern. Wir stellten in Absprache mit der Patientin die Indikation zu einer Schnellaufsättigung auf Valproinsäure.

Da sie noch nicht antikonvulsiv vorbehandelt war, erhielt sie an den ersten 2 Tagen bei einem Gewicht von 83 kg je 2x1600 mg Valproinsäure i.v.. Danach erfolgte die Umstellung auf retardierte Valproinsäure in halber Dosis (2x800 mg/Tag).

Die Aufdosierung wurde gut vertragen. Außer einem leichten Brennen an der Einstichstelle sowie einem Taubheitsgefühl im Mund während der Infusion traten keine Nebenwirkungen auf.

Am ersten und vierten Tag wurden die Medikamentenspiegel untersucht. Die hierbei gefundenen Werte zeigt Abb. 1. Es zeigt sich, dass während der i.v.-Phase rasch ein Wirkspiegel erzielt wurde, der lediglich ca. 10-12 Stunden nach der Infusion unter 50 mg/l sank. Hiermit ist davon auszugehen, dass bereits am ersten Tag ein weitgehender Schutz gewährleistet wurde. Am vierten Tag lagen die Spiegel während oraler Gabe kontinuierlich im mittleren Wirkbereich zwischen 68,5 und 93,8 mg/l. Dies sind Spiegel, die auch in der Dauertherapie angestrebt werden.
Es kam bei der Patientin zu keinen weiteren Anfällen während des stationären Aufenthalts. Die Schmerzen des Wirbelkörpers gingen rasch zurück; bei einem Vorderkantenabbruch war eine unfallchirurgische Versorgung nicht indiziert, da es sich um eine per definitionem stabile Fraktur handelt.
Einen ersten Kontrolltermin in unserer Epilepsie-Ambulanz hat die Patientin inzwischen absolviert, auch hier ließ sich eine gute Verträglichkeit feststellen, der bei dieser Vorstellung gemessene Spiegel lag bei 80,7 mg/l.

Kommentar

Der hier dargestellte Fall ist stellvertretend für mehrere ähnlich gelagerte, bei denen auch außerhalb einer lebensgefährlichen Notfallsituation ein rascher Schutz erforderlich oder erwünscht war und durch das vorgestellte Schema realisiert wurde.
Die Aufdosierung kann insofern als erfolgreich bezeichnet werden, als rasch wirksame Spiegel bei guter Verträglichkeit erreicht wurden.
Valproinsäure ist, wie aus der Status epilepticus-Therapie bekannt war, auch bei rascher Gabe hoher Dosen gut verträglich. Insofern und insbesondere unter Berücksichtigung seiner außergewöhnlichen breiten antikonvulsiven Wirkung kann dieses Medikament für rasche elektive Aufsättigung herangezogen werden.
Diese bietet gegenüber der langsamen ambulanten Aufsättigung verschiedene Vorteile. Die Aufdosierung verläuft unter vollständiger klinischer und in diesem Fall auch pharmakologischer Kontrolle, was die unmittelbare Reaktion auf weitere Anfälle bzw. Nebenwirkungen ermöglicht. Die Aufdosierungszeit ist bis zum Erreichen suffizienter Spiegel mit nur 4 Tagen außergewöhnlich kurz. Dies ist im Sinne einer kurzen Liegezeit gerade bei den z.T. schon eingeführten, z.T. noch bevorstehenden Fallpauschalen eine gute Möglichkeit, eine effiziente Behandlung mit einer kurzen Verweilzeit zu kombinieren. Ein aus klinischer Sicht weiterer positiver Aspekt ist die Tatsache, dass Valproinsäure bei allen Anfallsformen indiziert ist, so dass z.B. bei noch nicht sicher feststehender Syndromklassifikation ein Einsatz dieses Medikaments sinnvoll ist, da stets ein guter antikonvulsiver Schutz aufgebaut wird.

Dieses Projekt wird fortgesetzt, um eine Subgruppen-Analyse im Hinblick auf verschiedene Komedikationen vornehmen zu können. Hierbei werden auch weiterhin Wirkung und Nebenwirkungen aufgenommen und in einer Gesamtanalyse ausgewertet. 

Literatur

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Prof. A. Hufnagel, Essen, 30.03.2003