Interessante Fälle

Autoren / Institutionen

Prof. Dr. A. Hufnagel
Neurologische Universitätsklinik Essen
 
Einführung

Bericht:
Topiramat (Topamax®) wurde bereits bei über 1 Million Menschen angewendet und ist seit Anfang des Jahres 2002 in Deutschland zur Monotherapie der Epilepsie unabhängig von der Anfallsart und dem Epilepsiesyndrom sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen und Kindern ab 2 Jahren zugelassen. Dies macht eine Neubewertung der Substanz notwendig. Hierfür sprechen:

· Nur in der monotherapeutischen Behandlungssituation sind Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil eindeutig der applizierten Substanz zuzuordnen.

· Monotherapeutische Neueinstellungen werden in der Praxis bei einer anderen Patientengruppe als Kombinationstherapien durchgeführt. Namentlich bei neu aufgetretenen Epilepsien konnten Erfahrungen mit Topiramat bisher nur in sehr begrenztem Maße gesammelt werden.

· Die Dosierungen von Antikonvulsiva bei der monotherapeutischen Behandlung können sich deutlich von denjenigen in der Kombinationstherapie unterscheiden.

 

Bisherige Erfahrungen mit Topiramat in der Kombinationstherapie

In eine aktuelle Metaanalyse der Cochrane Library vom Mai 2002 wurden 9 Placebo-kontrollierte, randomisierte Studien mit Topiramat in der Kombinationstherapie analysiert (Jette et al 2002). Eingeschlossen wurden 1049 Patienten mit einer pharmako-resistenten fokalen Epilepsie. Die Chance der Patienten in dieser Gruppe auf eine 50%ige oder größere Anfallsreduktion war gegenüber Placebo um das 3,3-fache erhöht. Das heißt, dass bei ungefähr einem von drei Topiramat-behandelten Patienten eine derartige Verbesserung der Anfallsfrequenz beobachtet werden konnte. Der Behandlungseffekt war dosisabhängig mit einer Steigerung der Wirksamkeit bis etwa 300 mg/Tag. Bei darüber liegenden Dosierungen war keine eindeutige Verbesserung der Wirksamkeit mehr erkennbar. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schwindel, Müdigkeit, Benommenheit und Denkstörungen. Diese Metaanalyse fasst alle bis zum Mai 2002 verfügbaren kontrollierten Studien mit Topiramat in der Kombinationstherapie zusammen (Ben-Menachem et al 1996, Faught et al 1996, Sharief et al 1996, Tassinari et al 1996). Sie beinhaltet damit auch viele frühe Topiramat-Behandlungsstudien mit hohen Zieldosierungen (600-1000 mg/Tag) und raschen Auftitrierungsschritten (z.B. Erhöhung um 100 mg/Tag) (Privitera et al 1996, Biton et al 2001). Schon rasch wurde vielen Epileptologen jedoch klar, dass sich mit weitaus niedrigeren Dosierungen von Topiramat eine gute Wirksamkeit erzielen lässt und niedrigere und langsamere Erhöhungsschritte durchgeführt werden sollten (Gilliam et al 1999). In der Comedikation mit hepatischen Enzyminduktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) wurden später 100-400 mg/Tag und in der Kombination mit nicht enzyminduzierenden Antikonvulsiva (z.B. Valproinsäure, Lamotrigin und andere) 100-200 mg/Tag für ausreichend erachtet.
In einer aktuell erschienen Studie von Guberman et al (2002) konnte an einer Gruppe von insgesamt 263 Patienten mit medikamentös-therapieresistenter Epilepsie fokalen Ursprungs gezeigt werden, dass 200 mg/d Topiramat in Kombination mit 1000-1200 mg Carbamazepin/d ausreichend sind, um bei 45% der Patienten eine 50% oder größere Anfallsreduktion zu erzielen. Während der 9-12-wöchigen Beobachtungsphase blieben in dieser Studie 20% der Topiramat-behandelten und 9% der Placebo-behandelten Patienten anfallsfrei. Eine signifikante Wirksamkeit wurde bereits mit 100 mg Topiramat/Tag erzielt. Die folgenden Nebenwirkungen traten unter Topiramat-Therapie häufiger auf als unter Placebo: Benommenheit (15%), Müdigkeit (9%), Parästhesien (9%), Nervosität (9%), Anorexie (9%), Gewichtsverlust (8%), Schwindel (7%), Abdominalschmerz (5%) und Konzentrations- oder Aufmerksamkeitsstörungen (5%). Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen liegt damit insgesamt niedriger als in den zitierten vorausgegangenen höherdosierten Untersuchungsstudien.


Erfahrungen in der Monotherapie mit Topiramat

In einer sechsarmigen, abgeschlossenen und zur Publikation anstehenden Studie an insgesamt 613 Patienten wurden Wirksamkeit und Sicherheit von 100 und 200 mg Topiramat/Tag mit derjenigen von 600 mg Carbamazepin/Tag oder 1250 mg Valproinsäure/Tag verglichen. Der Anteil, der während der 6-monatigen doppelblinden Behandlungsphase anfallsfrei verbliebenen Patienten lag bei: Topiramat 100 mg/Tag – 49%, Topiramat 200 mg/Tag – 44%, Carbamazepin 600 mg/Tag - 44% und Valproinsäure 1250 mg/Tag – 44%. Ein signifikanter Unterschied konnte weder bezüglich des Erzielens von Anfallsfreiheit noch bei der Retentionsdauer der Medikamente erkannt werden. Diese Studie dokumentiert zum einen, dass Topiramat, Carbamazepin und Valproinsäure gleich gut wirksam sind und überdies die monotherapeutische Wirksamkeit von Topiramat bei Patienten mit idiopathisch-generalisierten Epilepsien. Nebenwirkungen, die unter Topiramat 100/200 mg-Therapie häufiger beobachtet wurden als unter Carbamazepin- oder Valproinsäure-Therapie waren: Parästhesien 25% / 33% versus 4% / 3%, Appetitmangel 11% / 14% versus 5% / 4%, Gewichtsabnahme 10% / 12% versus 8% / 1% und Schlaflosigkeit 10% / 7% versus 3% / 1%. Demgegenüber waren Exantheme, Abdominalschmerz und Menstruationsstörungen unter Carbamazepin-Therapie deutlich erhöht. Ebenso waren Tremor, Haarausfall und Gewichtszunahme mit 12-17% der behandelten Patienten unter Valproinsäure-Therapie deutlich erhöht. Das Auftreten von Wortfindungsstörungen, Gedächtnisschwierigkeiten und Konzentrationsstörungen war unter allen getesteten Substanzen und Dosierungen auf vergleichbarem niedrigen Niveau.
Topiramat verfügt über verschiedene Wirkmechanismen wie z. B. Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle, Hemmung aktivierter Calziumkanäle, Reduktion der Glutamat-ergen synaptischen Transmission, Unterstützung der GABA-ergen Transmission sowie Hemmung von 2 Isoenzymen der Carboanhydrase (Petroff et al 2001). Die Vielzahl der Wirkmechanismen erklärt die breite Wirksamkeit von Topiramat und bedeutet für die klinische Anwendung, dass sich Topiramat auch dann eignet, wenn die Diagnose Epilepsie gestellt, die genaue klassifikatorische Zuordnung jedoch noch nicht festgelegt werden kann.


Eigene Erfahrungen in der Kombinations- und Monotherapie an der Neurologischen Universitätsklinik in Essen

Die Angaben stützen sich auf eine retrospektive Datenbankanalyse in die 109 Patienten davon 15 Patienten mit Monotherapie eingeschlossen wurden. Die Analyse tragt den Charakter einer monozentrischen Verlaufsbeobachtung. Alle Patienten wurden zumindest zweimalig mit einem zeitlichen Intervall von > 3 Monaten untersucht . Die folgenden Dosierungen von Topiramat wurden angewendet:

1. Monotherapie (n=15): 50-200 mg (median 100 mg/d)

2. Zweierkombinationen:
mit Carbamazepin (N=25) 100-800 mg/d (median 350 mg/d);
mit Lamotrigin (N=18) 100-500 mg/d (median 175 mg/d);
mit Valproinsäure (N=18) 150-700 mg/d (median 200 mg/d)

3. Dreierkombinationen:
mit Carbamazepin und
Lamotrigin (N=11) 50-300 mg/d (median 100 mg/d)
mit Carbamazepin und
Levetiracetam (N=4) 200 mg/d

Bei den übrigen Patienten wurden 2-er oder 3-er Kombinationen mit anderen Antikonvulsiva durchgeführt.

Die globale klinische Wirksamkeitseinschätzung durch die behandelnden Ärzte während des Beobachtungszeitraumes war wie folgt (Zahlen gerundet):
•anfallsfrei 27%
•klinische Verbesserung 40%
•keine Änderung 27%
•Verschlechterung 6%

 

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei den Patienten in der Kombinationstherapie erfasst (Mehrfachnennungen möglich, Zahlen gerundet):

Müdigkeit 21%
Gewichtsverlust 21%
Kribbelparästhesien 11%
Reizbarkeit 9%
Verlangsamung 9%
Schwindel 6%
Gangstörungen 6%
Konzentrationsstörungen 6%
Schlaflosigkeit 4%
Gastrointestinale Probleme 4%
Tremor 4%


Bei Patienten mit Topiramat-Monotherapie wurden deutlich weniger Nebenwirkungen beobachtet. Bei langsamer Aufdosierung auf 100mg/d ergab sich ein sehr günstiges Verträglichkeitsprofil. Bei einigen wenigen Patienten musste die Dosierung dennoch wegen Nebenwirkungen von 100 auf 75 mg/d bzw. 50 mg/d zurückgeführt werden. Danach ergab sich meistens eine gute Verträglichkeit.


Zusammenfassung und Empfehlungen
Zusammengefasst ergeben sich aus den Ergebnissen kontrollierter Studien und den eigenen Anwendungserfahrungen die folgenden Empfehlungen für die Vorgehensweise bei der Behandlung von Epilepsiepatienten mit Topiramat:

· Topiramat kann prinzipiell uneingeschränkt schon initial als Monotherapeutikum bei Patienten mit fokalen und generalisierten Epilepsien sowohl im Erwachsenen- als auch im Kindesalter (ab 2 Jahren) eingesetzt werden. Anwendungseinschränkungen bestehen bei Patienten mit Steinbildung in den ableitenden Harnwegen. Bei Niereninsuffizienz muss eine Dosisanpassung vorgenommen werden.
· Die initiale Zieldosierung beträgt bei Monotherapie mit Topiramat im Jugendlichen- und Erwachsenenalter 100 mg/d (Kinder: Monotherapie: 3-6 mg/kg/d).
· Bei der monotherapeutischen Aufdosierung sollte mit 25 mg/d begonnen werden und wöchentlich um 25 mg/d erhöht werden. Die Verteilung auf 2 Tagesdosierungen ist ausreichend. Sollten nicht tolerable Nebenwirkungen auftreten und über mehr als 3-5 Tage persistieren, so kann von der Höchstdosierung um 25 mg ggf. auch um 50 mg/d erniedrigt werden.
· Bei Umsetzungen zur Monotherapie mit Topiramat sollte Topiramat zunächat hinzugefügt und auf 100 mg/d aufdosiert werden. Danach kann das initial angewendete Antikonvulsivum langsam abgesetzt werden.
· Für die Kombinationstherapie gilt: Topiramat kann mit jedem anderen Antikonvulsivum kombiniert werden. Die übrige Medikation sollte dabei etwas reduziert werden um additive Überdosierungseffekte zu vermeiden.
· In der Kombinationstherapie mit Enzym-induzierenden Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenytoin, Babiturate) sollen zunächst 200 mg/d als Zieldosierung angestrebt werden (Kinder: Kombination mit Enzyminduzierenden Antikonvulsiva: 5-9 mg/kg/d). Initial sollen 2 x 25 mg/d appliziert werden und dann in wöchentlichen Schritten von 25-50 mg/d erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit und Wirksamkeit kann zur Erzielung von Anfallsfreiheit probatorisch auf bis zu 300 mg/d gesteigert werden.
· Für die Kombinationstherapie mit nicht enzym-induzierenden Antikonvulsiva (z.B. Valproinsäure, Lamotrigin, Gabapentin,) gilt:
Als Zieldosierung sollen zunächst 100 mg/d angestrebt werden. Zunächst sollen 25 mg/d appliziert werden und dann in 25-mg-Schritten/Woche erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit und Wirksamkeit aber nicht vollständig erzielter Anfallsfreiheit kann in 25-mg-Schritten bis auf maximal 200 mg/d erhöht werden.
· Weitere Kriterien, die für eine initiale Monotherapie mit Topiramat sprechen sind:
· Die genaue Klassifikation der Epilepsie kann noch nicht festgelegt werden. Hier ist Topiramat indiziert, da es als Breitspektrum-antikonvulsivum sowohl bei fokalen als auch bei idiopathisch generalisierten Epilepsien wirkt.
· Der Patient/die Patientin hat Übergewicht. Da Topiramat bei 5-15% zu Appetitarmut und Gewichtsabnahme führt sollte es bei dieser Patientengruppe bevorzugt eingesetzt werden.
· Der Patient/ die Patientin hat eine umfangreiche Begleitmedikation. Da Topiramat keine klinisch relevanten Interaktionen mit anderen Medikamenten zeigt, kann es hier bevorzugt eingesetzt werden.

Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Topiramat in der Monotherapie haben dazu geführt, dass die Substanz in den aktuell erschienenen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie als ein mögliches initiales Therapeutikum sowohl in der Gruppe der fokalen Epilepsien als auch in der Gruppe der idiopathisch generalisierten Epilepsien empfohlen wird (Vergleiche: www.dgn.org/ Leitlinie „Erstmaliger epileptischer Anfall“).
 
Literatur

Ben-Menachem E, Henriksen O, Dam M et al.
Double-blind, placebo controlled trial of topiramate as add-on therapy in patients with refractory partial seizures.
Epilepsia 1996;37:539-43.

Biton V, Edwards KR, Montouris GD, Sackellares JC, Harden CL, Kamin M.
Topiramate titration and tolerability. Ann Pharmacother 2001;35:173-9.

Faught E, Wilder BJ, Ramsay RE et al.
Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200,-400-, and 600-mg daily dosages. Topiramate YD Study Group. Neurology 1996;46:1684-90.

Gilliam F, Reife R, Wu SC.
Topiramate monotherapy: randomized controlled trial in patients with newly diagnosed epilepsy.
Neurology 1999;52(Suppl. 2):A248.

Guberman A, Neto W, Gassmann-Meyer C.
Low-dose topiramate in adults with treatment-resistant partial-onset seizures.
Acta Neurol Scand 2002;106:183-189

Jette NJ, Marson AG, Hutton JL.
Topiramate add-on for drug-resistant partial epilepsy
Cochrane Library, Issue 3, 22.Mai 2002

Petroff OA, Hyder F, Rothman DL, Mattson RH.
Topiramate rapidly raises brain GAGA in epilepsy patients.
Epilepsia 2001;42:543-8.

Privitera M, Fincham R, Penry J et al.
Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1000-mg daily dosages.
Neurology 1996;46:1678-83.

Sharief M, Viteri C, Ben-Menachem E et al. Double-blind, placebo-controlled study of topiramate in patients with refractory partial epilepsy.
Epilepsy Res 1996;25:217-24.

Tassinari CA, Michelucci R, Chauvel P et al.
Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy.
Epilepsia 1996;37:763-8.
 
Prof. A. Hufnagel, Essen, 13.02.2003