Interessante Fälle

Autoren/Institution

M.S. Vry, S. Konermann, A. Hufnagel, J. Dedy
Universitätsklinikum Essen, Neurologische Klinik und Poliklinik

Einführung

In vielen Fällen ist es in der Epileptologie sinnvoll oder vonnöten, einen raschen Wirkspiegel eines Medikaments aufzubauen, um Patienten vor weiteren Anfällen zu schützen. In erster Linie ist hier der Status epilepticus zu nennen, der je nach Verlauf eine vitale Bedrohung für den Patienten darstellt. Zu seiner Durchbrechung ist es daher essentiell, einen raschen Wirkungseintritt der Medikation zu gewährleisten, so dass hochpotente Mittel in adäquater Dosis eingesetzt werden müssen. Hier stehen traditionell Benzodiazepine im Vordergrund, zusätzlich ist die Therapie mit Phenytoin und Valproinsäure etabliert.

 Auf spezialisierten Intensivstationen ist auch die Narkose in mit den o.g. Medikamenten nicht zu durchbrechenden Fällen möglich. Alle o.g. Medikamente werden in der Notfallsituation i.v. gegeben. Auch bei Anfallsserien ist es oftmals sinnvoll, diese entsprechend dem Vorgehen in Status epilepticus zu durchbrechen.

Die übliche Aufdosierung in der Epilepsietherapie erfolgt nach den Prinzip „low and slow“. In dieser Situation könnte eine aus der Notfalltherapie des Status epilepticus abgeleitete Therapie eine Alternative sein, die mehrere Ansprüche gleichzeitig in sich vereinigt: Zum einen das Herbeiführen eines raschen Wirkeintritts bei innerhalb weniger Minuten erreichten konstanten Spiegeln im Wirkbereich, zum anderen eine breite antikonvulsive Wirksamkeit mit guter Verträglichkeit und der Option, innerhalb von einer halben Woche eine Dauertherapie zu etablieren. Diese Therapie besteht in der initialen i.v.-Gabe von Valproinsäure, die innerhalb von 2 Tagen auf eine orale Dauertherapie umgestellt werden kann.

Die Studien, die diese Aufdosierungsform untersuchen, sowie je ein exemplarischer Fall wurden bereits als Fall des Monats 3/2003 (elektive Aufsättigung) und 8/2001 (Status epilepticus) vorgestellt.

Hier berichten wir nun über eine interessante Nebenwirkung, die während dieser Therapie bei zwei Patientinnen in höherem Lebensalter aufgetreten ist. Es handelt sich um eine akute ZNS-Reaktion, die sich in einer reduzierten Vigilanz bis hin zum Sopor bei normalen VPA-Spiegeln äußert. Diese wird oftmals als so genannte „Valproat-Enzephalopathie“ bezeichnet. Dieser Begriff erscheint uns jedoch eher unglücklich, da es sich nicht um eine morphologisch fassbare Pathologie handelt, wie es der Terminus „Enzephalopathie“ suggerieren könnte, sondern um eine akute toxische Reaktion, die sich in einer funktionellen und voll reversiblen Beeinträchtigung manifestiert.

Anamnese und klinische Befunde

Frau G. ist eine Patientin mit einer idiopatischen primär generalisierten Epilepsie, die im Laufe der Jahre zu einer sekundären Epileptogenese mit Fokalisierung bei Hippocampusatrophie rechts geführt hat. Sie ist bereits mehrmals in unserer Klinik stationär behandelt worden, zuletzt Ende Dezember 2003.

Am 8.1 2004 wurde sie unter dem klinischen Bild einer ausgeprägten Bewusstseinsstörung von wechselnder Stärke aufgenommen. Vorausgegangen waren laut Ehemann diskrete Myoklonien (Muskelzuckungen) und Gestikulationen der rechten Hand. Im Verlauf ließen die Myoklonien nach, und es entwickelten sich eine fluktuierende Bewusstseinseinschränkung sowie eine Aphasie. Die antikonvulsive Medikation bei Aufnahme bestand aus Primidon 250mg 1-0-1, Carbamazepin 200mg 1-0-1, und Topiramat 50mg 1-0-1. Zur Zeit der Aufnahme war schon zusätzlich mit Lorazepam vorbehandelt worden, der Anfall konnte aber auch unter wiederholter Lorazepam-Gabe (bis zu 2,5 g am ersten Tag) nicht durchbrochen werden.

In dieser Phase wurde das folgende EEG abgeleitet. Es zeigt konstante generalisierte Polyspike-wave- Abläufe. Daraufhin wurde unter zusammenfassender Bewertung von Klinik und dem EEG die Diagnose eines nonkonvulsiven Status epilepticus gestellt und es wurde der Entschluss gefasst, die Patientin im Rahmen der Studie „Valproat-Schnellaufsättigung bei Status epilepticus“ zu behandeln

 EEG am 9.1.2004 vor Therapiebeginn

Die Patientin erhielt unter Abdosierung von Topiramat und ansonsten Beibehaltung der ambulanten antikonvulsiven Medikation bei am 9.1. 14:20 Uhr 2400 mg Valproinsäure als Bolus i.v. und danach 200 mg / Stunde als Dauerinfusion für 12 Stunden. Unter dieser Therapie wurde der Status gegen 20 Uhr durchbrochen. Nach 12 Stunden wurden 100 mg / Stunde Valproinsäure für weitere 8 Stunden verabreicht.  Der Valproat-Serumspiegel betrug am Morgen des 10.1. 61,1 mg/l. Am 10.1 erhielt Frau G. zwei weitere Kurzinfusionen mit jeweils 1200 mg Valproinsäure im Abstand von 12 Stunden. Kurz nach Infusionsende wurden Spitzenspiegel von 120 mg/l gemessen. Klinisch war mittlerweile eine deutliche Besserung aufgetreten. Frau G. war wach, ansprechbar, orientiert und anfallsfrei. Die Valproinsäure wurde zu diesem Zeitpunkt  nach einer initialen Phase mit Nausea und Vomitus bei Beginn der Aufdosierung gut vertragen. Ab dem 11.1. wurde die Therapie auf 2x1000 mg retardierte Valproinsäure, adaptiert auf das Gewicht der Patientin von 83 kg, umgestellt. Zu diesem Zeitpunkt wurde Topiramat ganz abgesetzt. Im Verlauf des 12.1.wurden bei mehrmals durchgeführten Spiegelkontrollen Valproat-Werte zwischen 53 und 80 mg/l ermittelt.

Im Verlauf desselben Tages verschlechterte sich das klinische Bild von Frau G erneut erheblich bis hin zu Somnolenz bei spontaner Erweckbarkeit und deutlichen Orientierungs- und Auffassungsdefiziten. Das zeitnah durchgeführte EEG zeigte ein artefaktreiches pathologisches EEG mit einer Grundaktivität aus dem Theta-bzw. Deltabereich i.S. einer mittelschweren Allgemeinveränderung. Es wurde in dieser Situation sämtliche antikonvulsive Therapie gestoppt und für den folgenden Tag pausiert.

EEG vom 12.1.2004

Am Morgen des 13.1. präsentierte sich Frau G soporös; in dieser Situation zeigte das EEG eine generalisierte Verlangsamung der Hirnaktivität im Delta- bis Subdeltabereich ohne Burst-Suppressions-Muster im Sinne einer schweren Allgemeinveränderung, jedoch keine epilepsietypischen Potentiale. Die Valproatspiegel lagen zu diesem Zeitpunkt durchweg im therapeutischen Bereich.

EEG vom 13.1.2004, klinisch soporös

Bereits am selben Tag verbesserte sich der klinische Zustand unter Weglassung aller antikonvulsiven Medikation. Frau G war jetzt erweckbar, teilorientiert, jedoch psychomotorisch immer noch stark verlangsamt. Am 14.1. wurde die antikonvulsive Therapie unter Verzicht auf Lorazepam und Topiramat sowie Reduktion der Valproinsäuredosis auf 500 mg 1-0-1 wieder begonnen. Die klinische Situation verbesserte sich im Verlauf deutlich, Frau G. erschien nun voll orientiert und psychomotorisch nur noch geringgradig verlangsamt. Ein zur Entlassung am 19.1. durchgeführtes EEG zeigte einen langsamen Alpha-Grundrhythmus; an einigen Stelle wurde auch ein  intermittierender Theta-Delta-Herd links frontotemporal sowie überwiegend abortive, durch Augenschluss provozierbare generalisierte Spike-Wave-Paroxysmen beschrieben (auf der Abbildung nicht dargestellt).

EEG 19.1.2004, klinisch wach und orientiert, nur noch geringgradige Einschränkungen der Psychomotorik

Die Patientin konnte am 20.1. in die ambulante Betreuung entlassen werden. Im Rahmen eines Kontroll-Visits nach 2 Wochen präsentierte sich Frau G. anfalls- und beschwerdefrei, der Valproat-Spiegel lag bei 47,9 mg/l und damit knapp unterhalb des Referenzbereichs von 50-100 mg/l.

Kommentar:

Der geschilderte Fall zeigt eindrucksvoll eine starke Vigilanzminderung als medikamentöse Nebenwirkung einer Therapie mit Valproinsäure.

Es ist bekannt, dass Valproinsäure zu einer solchen Reaktion des Gehirns führen kann. Dieser Zustand einer im Rahmen einer Valproinsäure-Therapie auftretenden Vigilanzminderung wird oft als „Valproinsäure-Enzephalopathie“ bezeichnet. Dies ist aus unserer Sicht ein irreführender Begriff, da dieses Krankheitsbild, soweit bekannt, keine strukturellen oder ultrastrukturellen Läsionen im ZNS hervorruft. Eher ist von einer akuten, wahrscheinlich toxischen Wirkung der Valproinsäure auf das ZNS auszugehen. Zudem muss dieser Zustand abgegrenzt werden zu anderen pathologischen Zuständen, die zu einer Bewusstseinstrübung im Rahmen einer Valproinsäure-Gabe führen können.

Hierbei ist insbesondere daran zu denken, dass Valproinsäure in seltenen Fällen (gehäuft bei Kindern, selten bei Erwachsenen) zu einem akuten Leberzerfall führen kann, in dessen Folge möglicherweise eine hepatische Enzephalopathie auftritt. Diese tritt jedoch zeitlich verzögert auf und  in der Regel nicht binnen 3 Tagen nach Therapiebeginn. Sicherheitshalber sollten dennoch die Leberenzymwerte im Falle einer Vigilanzverschlechterung unter Valproinsäure bestimmt werden. Auch ist eine Spiegelkontrolle anzuraten, da im Falle einer Valproinsäure-Überdosierung psychische Nebenwirkungen ausgelöst werden können. Dabei sollte auch die freie Plasmafraktion des Valproats als ZNS-wirksamer Anteil erfasst werden.

Zur Abschätzung des Grades der Bewusstseinsstörung und um einen (erneuten) non-konvulsiven Status epilepticus nicht zu übersehen, ist es zudem ratsam, ein EEG zu veranlassen, vor allem bei abfallenden VPA-Spiegeln, die den therapeutischen Bereich unterschreiten.

Wenn diese Differenzialdiagnosen ausgeschlossen sind, dann ist es sehr wahrscheinlich, dass es sich um eine akute Valproinsäure-induzierte ZNS-Reaktion handelt.

Die Diagnose kann nachfolgend ex juvantibus gestellt werden, denn die Therapie der Wahl besteht in einer Pausierung der Valproinsäure bis zur Verbesserung der Vigilanz des Patienten. Danach muss entschieden werden, ob Valproinsäure in einer geringeren Dosierung weiterhin verabreicht werden soll, wie es in diesem Fall erfolgreich durchgeführt wurde, oder ob ein anderes Antikonvulsivum zur Anwendung kommt.

Im vorliegenden Fall ist jedoch auch noch zu berücksichtigen gewesen, dass die Vigilanzminderung während einer antikonvulsiven Fünffachtherapie (Carbamazepin, Valproinsäure, Primidon, Benzodiazepine, Topiramat), wenn auch nur bei jeweils niedriger Dosierung, aufgetreten ist. Daher ist in diesem Fall eine sichere Zuordnung als eine Valproinsäure-Nebenwirkung nicht mit letzter Sicherheit möglich, zumal die eintägige Medikamentenpause auch alle anderen Antikonvulsiva mit einschloss. Es könnte sich also auch um einen Effekt der Polytherapie gehandelt haben. Dagegen spricht jedoch der zeitliche Verlauf mit Auftreten der Symptome 3 Tage nach Behandlungsbeginn und rascher Normalisierung nach Reduktion der Valproinsäure.

Insgesamt ist unseres Erachtens eine akute ZNS-Reaktion auf die Valproinsäure Auslöser der geschilderten Vigilanzminderung.

Literatur

  • Lee SA, Lee JK, Heo K, “Coma probably induced by lorazepam-valproate interaction”, Seizure. 2002 Mar;11(2):124-5
  • Verrotti A, Trotta D, Morgese G, Chiarelli F „Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy”, Metab Brain Dis. 2002 Dec;17(4):367-73
  • Yamanouchi H, Ota T, Imataka G, Nakagawa E, Eguchi M. „Reversible altered consciousness with brain atrophy caused by valproic acid”, Pediatr Neurol. 2003 May;28(5):382-4.
  • Perucca E., „Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience”, CNS Drugs. 2002;16(10):695-714.