Interessante Fälle

Autoren/Institutionen:

 S. Konermann 1,2, J. A. P. van de Nes 2, A. Hufnagel 1
1Klinik und Poliklinik für Neurologie, 2Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Essen

Einleitung:

Die Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Krankheiten und bei einem Vorkommen von 0,5-1% der Gesamtbevölkerung eine der häufigsten chronischen Erkrankungen überhaupt. Einen großen Teil davon machen Epilepsien des Schläfen- oder Temporallappens aus, die zu komplex-fokalen Anfällen mit Bewusstseinsverlust führen.

Es gibt eine Reihe von Medikamenten, die Epilepsien gut behandelbar machen; trotzdem spricht ein Teil der Patienten auf Medikamente nicht an und ca. ein Drittel behält weiterhin Anfälle.

Bei Schläfenlappen-Epilepsien besteht noch eine weitere Möglichkeit der Behandlung. Die Epilepsie geht hierbei nämlich oft von einer recht umschriebenen Struktur dem Hippocampus aus. Die Funktion des Hippocampus liegt überwiegend im Bereich der Gedächtnisleistungen. Er kann einseitig, meistens  ohne wesentliche Nachteile für den Patienten operativ  entfernt werden. Bei 60-70% der Patienten führt  dies zur Heilung.

Die selektive Amygdalo-Hippokampektomie, bei der der Hippocampus und die benachbarte Amygdala entfernt werden, ist eine Standardmethode der Epilepsiechirurgie. Man geht heutzutage davon aus, dass  Patienten mit Temporallappenepilepsie dann Kandidaten für eine Abklärung der Operationsmöglichkeit sind, wenn bei ihnen 2 Standardmedikamente in ausreichender Dosis (bis zum Auftreten von Nebenwirkungen) gegeben wurden und trotzdem keine Anfallsfreiheit eingetreten ist. Die Abklärung der Operationsmöglichkeiten kann in einigen spezialisierten Zentren in Deutschland erfolgen.

Nach einer Operation werden die entnommenen Gewebsstücke oftmals von einem Neuropathologen untersucht, um festzustellen, welche Veränderungen vorliegen.

Typische Veränderungen, die hierbei auftreten können, sind Ganglienzellverlust und reaktive Astrogliose als Folge von epileptischen Anfällen. Auch lassen sich Abbauprodukte von glialen Zellen (so genannte Corpora amylacea) oder die Neubildung von Zellen finden.

Bei einigen Patienten hat man festgestellt, dass im Hippocampus Zellschichten verdoppelt auftreten können. Normalerweise bestehen diese Strukturen aus einer kompakten Zelllage, bei den Patienten jedoch aus zwei voneinander getrennten, dünneren.

Hier stellt sich dann die Frage, seit wann diese Veränderung bestanden hat. Sollte sie schon länger bestanden haben, möglicherweise bereits von Geburt oder dem Kindesalter an, könnte es sich hierbei um den Auslöser der Epilepsie handeln. Es könnte jedoch auch sein, dass es sich um eine Zellneubildung als Reaktion auf die Epilepsie handelt; in den letzten Jahren ist bekannt geworden, dass geschädigtes Gewebe im Gehirn durch Teilung und Aussprossung von Stammzellen regeneriert werden kann. Allerdings ist bislang unklar, ob dies zu einer funktionellen Integration in das Gehirn führt oder ob diese Zellen nicht ihrerseits die Epilepsie im Sinne einer sekundären Schädigung weiter unterhalten können.

Nachfolgend wird der Fall einer jungen Patientin vorgestellt, die unter einer langjährigen Epilepsie litt und bei der nach der Operation eine Pathologie des Hippocampus festgestellt wurde.

Der Fall:

Eine 19-jährige Patientin litt an einer langjährigen therapierefraktären Temporallappenepilepsie.

Seit dem 16. Lebensjahr traten in zunehmender Häufigkeit komplex-fokale Anfälle mit Angstgefühl, aufsteigender Übelkeit und Schluckbeschwerden sowie gelegentlich sekundär generalisierte Anfälle mit Bewusstseinsverlust und z.T. Einnässen auf.

In der Anamnese fanden sich Fieberkrämpfe bis zum 6. Lebensjahr, damals wurde mit Phenobarbital behandelt. Zwischen dem 6. und 10. Lebensjahr war sie ohne Medikation anfallsfrei. Mit 10 Jahren war ein erster generalisierter Anfall aufgetreten, daraufhin wurde eine Therapie mit Carbamazepin begonnen. Diese hatte für 6 Jahre zu Anfallsfreiheit geführt. Ab dem 16. Lebensjahr waren zunehmende Anfallszahlen beobachtet worden.

Die Medikation ist im Folgenden geändert worden; die Patientin kann zu Präparaten und Dosierungen keine Angaben machen, jedoch scheint eine Einnahme von Oxcarbazepin wahrscheinlich.

Bei der ersten Aufnahme in unserer Klinik bestand eine Kombinationstherapie aus Valproinsäure (2000 mg/d) und Levetiracetam (bis zu 4000 mg/Tag). Bei nicht ausreichender Anfallskontrolle wurde Levetiracetam gegen Lamotrigin (100 mg/Tag) ausgetauscht.

Da auch diese Kombination keinen Erfolg brachte, wurde schließlich Lamotrigin auf 150 mg/Tag gesteigert und Valproinsäure gegen Topiramat (150 mg/Tag) ausgetauscht. Auch hierunter kam es weiterhin zu Anfällen.

Nachdem mehrere Medikamente der ersten Wahl (Carbamazepin, Lamotrigin, Valproinsäure, vermutlich Oxcarbazepin, Topiramat sowie als add-on-Medikament Levetiracetam) in ausreichender bis hoher Dosierung, z.T. in Kombination, gegeben worden waren, lag definitionsgemäß eine medikamentös therapierefraktäre Temporallappenepilepsie vor.

Nachdem die Patientin den Wunsch äußerte, Anfallsfreiheit anstreben zu wollen, und zudem bekannt war, dass ein MRT auswärtig vor 3 Jahren schon einen pathologischen Befund im Hippocampus der linken Seite ergeben hatte, wurde eine prächirurgische Abklärung durchgeführt.

Hierbei ergaben sowohl PET als auch MRT und ein Langzeit-EEG übereinstimmend den Befund eines Herdes im linken Temporallappen.

Daher wurde im Februar 2004 eine linksseitige selektive Amygdalo-Hippopcampektomie durchgeführt.

Hierbei zeigten sich Veränderungen im Hippocampus (s. Abb. 1-3).

Abb. 1: Man erkennt die Verdopplung der Zellschicht (Bilaminierung) der Fascia dentata (Pfeile).

Abb. 2: Das Band der Ganglienzellen in der Fascia dentata (Pfeil) ist stellenweise unterbrochen (Granularzell-Streuung), in der CA-4-Region erkennt man Zellverlust und Gliose (*).

Abb. 3: In der höheren Vergrößerung zeigt sich noch einmal die Bilaminierung der Fascia dentata.

Die Bilder zeigen einige histopathologische Veränderungen, die häufig bei der Temporallappenepilepsie vorkommen können.

Zum einen erkennt man einen Neuronenverlust und Astrogliose, die durch die Anfälle ausgelöst worden sind.

Zudem erkennt man eine fokale Granularzellstreuung  der Fascia dentata und in der CA-4-Region Zellverlust und Gliose.

Außerdem zeigt die Histopathologie in diesem Fall noch eine weitere, seltener in dieser Ausprägung auftretende Veränderung. Man erkennt eine Verdopplung (Bilaminierung) der Fascia dentata des Hippocampus. Statt, wie normalerweise der Fall, ein Zellband zu bilden, ist diese Struktur hier verdoppelt mit einer innen gelegenen größeren Schicht und einer äußeren, die schmaler angelegt ist.

Diese Pathologie ist insofern interessant, als sie eine Fehlorganisation darstellt, die ihrerseits epileptogen wirken kann. Die Frage, ob es sich hierbei um eine fehlgeleitete Regeneration des Hippocampus oder ob um eine früh angelegte Läsion handelt, die der eigentliche kausale Auslöser der Epilepsie ist, ist derzeit noch nicht abschließend geklärt und Gegenstand der aktuellen Forschung.

Kommentar:

Die morphologischen Veränderungen bei einer Temporallappenepilepsie sind vielfältig. Insbesondere beobachtet man typischerweise eine reduzierte Dichte von Nervenzellen im Hippocampus als Schädigungsmuster, das durch Anfälle ausgelöst wird. Die entstandenen Räume werden teils durch eine Gliazell- und -faserneubildung aufgefüllt (Gliose) (Blümcke et al., 1999). Bilaminierung und Granularzell-Streuung sind schon länger bekannt und beschrieben worden (Vernet et al., 2000; Rougier et al., 2003). Unklar ist nach wie vor, ob es sich hierbei um eine früh angelegte Störung im Sinne einer epileptogenen Läsion oder um eine Reaktion auf die Anfälle und die damit einhergehenden Zellverluste handelt.

Neuere Daten (Blümcke et al., 2001, Blümcke et al., 2002) deuten darauf hin, dass vermutlich – zumindest bei jungen TLE-Patienten – ein frühzeitiges Schädigungsereignis vorliegt und eine abnormale Organisation der Architektur des Hippocampus, insbesondere der Granularzellschicht, vorkommen. Die Proliferationsrate von Zellen ist erhöht. Dies würde für eine  Fehlentwicklung des Hippocampus als Faktor der Epileptogenese sprechen.

Auch die einzelnen Zellen zeigen pathologische Veränderungen. So gibt es Untersuchungen, die eine veränderte Genexpression in epileptogenem Gewebe zeigen (Becker et al., 2003). Signifikante Veränderungen wurden zudem in Bezug auf Zellgröße, Dendritenzahl und Spine-Dichte gezeigt. Die Zellkörper waren kleiner als bei Gesunden, die Zahl der Dendriten erster Ordnung war reduziert und die maximale Spine-Dichte (Dichte von Aussprossungen am Axon der Nervenzelle) war erhöht (Aliashkevich et al., 2003).

Einen allgemeinen Überblick über die Neuropathologie der Epilepsien bietet u.a. Burger (2002).

Insgesamt zeigte die hier vorgestellte Patientin zum einen die typischen histopathologischen Veränderungen bei einer Temporallappenepilepsie (wie Neuronenverlust und reaktive Astrogliose), zum anderen eine – nicht so oft auftretende – Bilaminierung der Fascia dentata. Diese Pathologie kann eine therapierefraktäre Epilepsie erklären. Ob es sich bei letztgenannter Veränderung um eine Folge initialer Anfälle, z.B. der Fieberkrämpfe, oder die primäre Ursache der Epilepsie handelt, bleibt unklar.

Klinische Daten zum weiteren Verlauf liegen aufgrund der erst wenige Wochen zurückliegenden Operation noch nicht vor.

Literaturverzeichnis:

  1. Aliashkevich AF, Yilmazer-Hanke D, Van Roost D, Mundhenk B, Schramm J, Blümcke I. Cellular pathology of amygdala neurons in human temporal lobe epilepsy.
    Acta Neuropathol (Berl). 2003;106(2):99-106.
  2. Becker AJ, Chen J, Zien A, Sochivko D, Normann S, Schramm J, Elger CE, Wiestler OD, Blümcke I.
    Correlated stage- and subfield-associated hippocampal gene expression patterns in experimental and human temporal lobe epilepsy.
    Eur J Neurosci. 2003; 18(10):2792-802.
  3. Blümcke I, Zuschratter W, Schewe JC, Suter B, Lie AA, Riederer BM, Meyer B, Schramm J, Elger CE, Wiestler OD.
    Cellular pathology of hilar neurons in Ammon's horn sclerosis.
    J Comp Neurol. 1999; 414(4):437-53.
  4. Blümcke I, Schewe JC, Normann S, Brüstle O, Schramm J, Elger CE, Wiestler OD. Increase of nestin-immunoreactive neural precursor cells in the dentate gyrus of pediatric patients with early-onset temporal lobe epilepsy.
    Hippocampus. 2001;11(3):311-21.
  5. Blümcke I, Thom M, Wiestler OD.
    Ammon's horn sclerosis: a maldevelopmental disorder associated with temporal lobe epilepsy.
    Brain Pathol. 2002;12(2):199-211.
  6. Burger PC in: Burger PC, Scheithauer BW, Vogel FS. Surgical pathology of the central nervous system and its coverings, insbes. S. 390-402. 4th ed., Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia (2002).
  7. Rougier A, Brana A, Arthaud S Le Gal La Salle G.
    Temporal lobe epilepsy and complete bilamination of the granule cell layer of the dentate gyrus.
    Rev Neurol 2003; 159:568-70.
  8. Vernet O, Framer JP, Montes JL, Villemure JG, Meagher-Villemure K.
    Dysgenetic mesial temporal sclerosis: an unrecognized entity.
    Childs Nerv Syst 2000;16:719-23.