Interessante Fälle

Autoren / Institutionen

S. Konermann, Prof. A. Hufnagel, Uniklinik Essen, Klinik für Neurologie 

Einführung

Topiramat ist in Deutschland zur Monotherapie und add-on-Therapie ab dem 2. Lebensjahr bei Epilepsien fokalen Ursprungs mit und ohne sekundäre Generalisation, idiopathisch (primär) generalisierten Epilepsien sowie beim Lennox-Gastaut-Syndrom zugelassen. Es gilt als eines der derzeit potentesten Antikonvulsiva. Wegen der hohen antikonvulsiven Wirksamkeit gilt es als eines der bevorzugten Medikamente in der add-on-Therapie und zunehmend auch in Monotherapie. Topiramat verbindet vier Wirkmechanismen: Hemmung des spannungsabhängigen Natriumkanals, Verstärkung der GABA-ergen Inhibition, Verminderung der Glutamat-ergen Exzitation und Carboanhydrasehemmung. Weitere intrazelluläre Wirkmechnismen sind bekannt.

Unter Kombinationstherapie mit Topiramat lässt sich bei ca. 40-60% der zuvor therapieresistenten Patienten eine Besserung der Angfallshäufigkeit um zumindest 50% erzielen. Unter Topiramat Monotherapie bleiben 40-50% der Patienten dauerhaft anfallsfrei.

Typische und häufig auftretenden Nebenwirkungen sind Parästhesien, kognitive Störungen (bei Monotherapie 5-10%), Schwindel und Müdigkeit. Selten finden sich Nierensteinbildung, Gewichtsverlust, psychotische Reaktionen.

Verlauf

Ein heute 60-jähriger Patient war bereits seit 1989 an unsere Epilepsieambulanz angebunden und z.T. auch stationär behandelt worden.

Bei ihm bestand eine Epilepsie mit komplex-partiellen und sekundär generalisierten Anfällen bei Zustand nach intrazerebraler Blutung rechts frontal 1982. Nebenbefundlich leidet der Patient an einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz bei diffuser mesangioproliferativer Glomerulonephritis, hypentensiver Glomerulopathie und schwerer Nephrosklerose. Ihm war 1988 eine Niere implantiert und 1995 wieder explantiert worden. Derzeit besteht die Indikation zu 3x wöchentlicher Dialysebehandlung.

Aufgrund der Elektrolytimbalance und rascher Änderung des ionalen Milieus während der Dialyse bestanden Auslösefaktoren für Anfallsereignisse insbesondere an den Dialysetagen. Dieser Situation war bereits mit der Einnahme von 5 mg Clobazam vor der Dialyse Rechnung getragen worden. Zusätzlich bestanden – vermutlich aufgrund langjähriger ototoxischer Wirkung der Elektrolytdysbalance oder evtl. verminderter Elimination ototoxischer Medikamente – ein Tinnitus, eine Hypakusis sowie eine allgemeine kognitive Einschränkung, die über das Normalmaß seiner Altersgruppe hinaus ging.

Seit Ende 1999 bestand die antikonvulsive Medikation aus 1000 mg Carbamazepin und 75 mg Topiramat/die. Diese wurde nebenwirkungsfrei vertragen, jedoch war die Anfallskontrolle unzureichend. Daraufhin wurde Topiramat schrittweise auf 400 mg/die erhöht. Während der Erhöhung kam es zu vermehrter Müdigkeit, die sowohl vom Patienten als auch von uns zunächst weitgehend toleriert wurde, da die Anfallssituation zunächst gebessert erschien. Wir reduzierten lediglich Carbamazepin auf 800 mg /Tag und nahmen die Topiramat-Erhöhung wie geplant vor. Im Oktober 2001 klagte der Patient dann über nicht mehr tolerable kognitive Einschränkungen, so dass wir bei retrospektiv nur leichter Besserung der Anfallssituation über das vergangene Dreivierteljahr entschieden, Topiramat abzusetzen und statt dessen Lamotrigin einzudosieren. Hierbei kam es zu einer überlappenden Umdosierung, so dass zeitweilig eine Dreifachkombination bestand. Während dieser Phase bestand für ca. einen Monat Anfallsfreiheit. Nach kompletter Ausdosierung des Topiramat stellte der Patient fest, dass zwar die zuvor beklagte Müdigkeit gebessert war, nicht jedoch die Konzentrationsfähigkeit, so dass davon auszugehen war, dass es sich bei den geklagten kognitiven Nebenwirkungen nicht oder nicht ausschließlich um medikamentös bedingte Beschwerden handelte, sondern diese zumindest auch Folge der Dialyse waren. Unter der nun bestehenden Medikation aus 800 mg Carbamazepin und 350 mg Lamotrigin traten erneut mehrere sekundär generalisierte Anfälle auf.

Da wir nun davon ausgehen mussten, dass die kognitiven Beschwerden nicht oder zumindest nicht ausschließlich auf Topiramat zurückzuführen waren, und da zudem während der überlappenden Umstellung Anfallsfreiheit bestand, entschieden wir uns, einen erneuten Eindosierungsversuch mit Topiramat vorzunehmen. Wir reduzierten Lamotrigin auf 200 mg/die und dosierten Topiramat langsam (25 mg/Woche) wieder auf, zunächst auf 100 mg, später auf 200 mg/Tag. Unter dieser Kombinationstherapie besserte sich die Anfallssituation deutlich, innerhalb eines halben Jahres traten nur noch vereinzelte sekundär generalisierte Anfälle auf, die der Patient als tolerabel bezeichnete. Erstaunlicherweise besserte sich unter dieser neuen Kombination auch die kognitive Situation des Patienten. Bei den folgenden zwei Besuchen in unserer Ambulanz wurden weder vom Patienten selber noch von seiner Ehefrau ausgeprägte Gedächtnisstörungen angegeben, wie sie vorher bestanden hatten. Dies ist um so bemerkenswerter, als mit Topiramat das Medikament wieder in durchaus beträchtlicher Dosis gegeben wurde, das zuvor verdächtigt worden war, die kognitiven Einschränkungen verursacht zu haben. 

Kommentar

Letztendlich ist bei dem durch die internistische Begleiterkrankung komplizierten Fall nicht eindeutig zu klären, wodurch die ursprünglichen Beschwerden verursacht worden sind. Sicherlich kann die hohe Topiramatdosis von zeitweise 400 mg/Tag dazu beigetragen haben, zumal diese Nebenwirkung dosisabhängig auftrat. Bis etwa 100 mg/Tag war sie nicht zu verzeichnen, um bei weiterer Aufdosierung deutlich zuzunehmen. Andererseits war sie nach Angaben des Patienten nicht vollständig reversibel, nachdem Topiramat abgesetzt worden war, so dass unklar bleibt, ob diese unmittelbar nach Ausdosierung noch als Nachwirkung zu verzeichnen war oder doch andere Ursachen hatte.

Beachtlich ist jedenfalls, dass die erneute Eindosierung nicht erneut zu kognitiven Nebenwirkungen führte. Dazu kann beigetragen haben, dass die Dosis diesmal niedriger gehalten wurde und eine langsame Aufdosierung eingehalten wurde. Andererseits kann auch die nunmehr erreichte gute Anfallskontrolle bei Therapieoptimierung ein Faktor gewesen sein, der dazu beigetragen hat, dass sich die kognitive Situation des Patienten verbesserte.

Unsere Beobachtung in diesem Fall bestätigt eine häufige klinische Erfahrung, dass manche Patienten davon profitieren, eine Aufdosierung bei Auftreten von Nebenwirkungen zu unterbrechen, einen Aufdosierungsschritt zurück zu gehen und erneut zu versuchen, eine langsame Erhöhung vorzunehmen. Somit ist es oft nicht nötig, ein Therapiekonzept bei Auftreten von Störwirkungen direkt wieder zu ändern, sondern mitunter können ein wenig Geduld und Zuwarten dazu führen, dass dieses trotz der Beschwerden eingehalten werden kann.

Ein anderer klinisch interessanter Aspekt an diesem Fall ist die Anfallsfreiheit während der Umdosierungsphase. In dieser Situation wurde ein Medikament gegen das andere ausgetauscht, wobei es zeitweise zu einer Kombination beider in niedriger Dosierung kam.

Diese führte zu guter Anfallskontrolle, so dass sich die Konsequenz ergab, es im Sinne der Therapieoptimierung auch dauerhaft mit einer Kombination beider Medikamente zu versuchen und die ursprünglich angestrebte Zweifach- zu einer Dreifachkombination zu erweitern.

Dieses Vorgehen ist in diesem Fall nicht nur aus der Notwendigkeit heraus entstanden, da die Um- und Aufdosierung insbesondere von Lamotrigin und Topiramat besonders langsam vorgenommen werden muss, sondern stellt ein anerkanntes Therapiekonzept dar. Durch dieses Schema kann im Nebeneffekt überprüft werden, wie sich eine Zweifachkombination der beiden zu tauschenden Medikamente im Hinblick auf Anfallskontrolle und Nebenwirkungen verhält. Bei guter Erfahrung kann bei Unwirksamkeit der alleinigen Therapie mit dem neu hinzugekommen Wirkstoff die bereits ausgetestete Kombination angestrebt werden. Dies betrifft nicht nur – wie in diesem Beispiel – eine Zweifach- die zu einer Dreifachkombination erweitert wird, sondern auch zwei alternative Monotherapien, bei denen in der Überlappungsphase gleichzeitig eine erste Kombinationstherapie überprüft werden kann.

Insgesamt ergaben sich durch die Therapieoptimierung mehrere Vorteile. Zum einen eine deutlich verbesserte Anfallskontrolle, die zudem auch an den Dialysetagen eine Prophylaxe mit Clobazam nicht mehr erforderlich machte. Darüber hinaus eine verbesserte Kognition und allgemein Nebenwirkungsfreiheit, so dass eine deutlich verbesserte Lebensqualität aus dieser Umdosierung resultierte.

Literatur

Aldenkamp AP, Baker G, Mulder OG, Chadwick D, Cooper P, Doelman J, Duncan R, Gassmann-Mayer C, de Haan GJ, Hughson C, Hulsman J, Overweg J, Pledger G, Rentmeester TW, Riaz H, Wroe S: A multicenter, randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures.
Epilepsia 2000;41(9):1167-78.

Prof. A. Hufnagel, Essen, 10.07.2002