Interessante Fälle

Autoren/Institution

Magnus-S. Vry, Andreas Hufnagel
Universitätsklinikum Essen
Neurologische Klinik und Poliklinik

Einführung

Cannabis wird seit Jahrhunderten in der Medizin als Heilkraut eingesetzt. Die ersten Berichte über den medizinische Einsatz von Cannabis sativa wurden in China vor 5000 Jahren angefertigt. In der Mitte des 19. Jahrhundert beschrieb der Ire O´Shaughnessy neben einer analgetischen, anti-spasmodischen, anti-emetischen und sedativen Wirkung erstmalig auch einen günstigen Einfluss auf Epilepsie. Der Leibarzt von Queen Victoria, Dr. Reynolds, postulierte Ende des 19. Jahrhunderts neben einer Vielzahl anderer Indikationen einen positiven Effekt auf symptomatische fokale und generalisierte Formen von Epilepsie, stellte jedoch eine Verschlechterung der Anfallssituation bei "Petit Mal" und "chronischen" Epilepsien fest. 

Der medizinischer Einsatz von Cannabis hat nach einer Reihe von Entdeckungen in den letzten Jahrzehnten wieder stärkeres Interesse auf sich gezogen. Nach der chemischen Isolierung von Cannabinol (1895) und dem wichtigsten nicht-psychoaktiven Bestandteil Cannabidiol (1934) konnte im Jahre 1964 das THC (delta-9-Tetrahydrocannabinol) als wichtigster psychoaktiver Bestandteil von Cannabis identifiziert werden. Mittlerweile sind über 60 verschiedene Cannabinoide sowie über 260 nicht-cannabinoide Substanzen aus Cannabis sativa isoliert worden. Einen weiteren Meilenstein stellte die Entdeckung von spezifischen THC-Proteinrezeptoren CB1 (Matsuda et al., 1990) und CB2  (Munro e al. 1993) dar.  Während CB2 vor allem peripher im Bereich des Immunsystems (B- und T-Zellen) exprimiert wird, findet sich der CB1-Rezepor hauptsächlich im zentralen Nervensystem, vor allem im Hippocampus, cerebralen Cortex, Putamen, Nucleus caudatus, Substantia nigra p.r., Nucleus accumbens und dem Cerebellum. Im Jahre 1992 wurde der erste endogene Ligand, Anandamid, entdeckt. Heute sind eine Reihe weiterer endogener Liganden des CB1-Rezeptors bekannt. Cannabidiol gehört dabei nicht zu den Liganden des CB1-Rezeptors.

Fallbericht:

Eine junge Frau erlitt im Alter von 16 Jahren erstmalig einen fremdanamnestisch gesicherten generalisierten tonisch-klonischen Krampfanfall nach dem Konsum von Cannabis in Form eines Joints. Daraufhin erfolgte eine stationäre Abklärung. Die Familienanamnese ergab, dass der Bruder seit seiner Jugend an einer idiopathisch generalisierten Epilepsie litt. Die internistische Anamnese war unauffällig.

Diagnostik:

Die körperliche Untersuchung ergab keine wegweisenden Befunde. Das EEG zeigte bei gut ausgeprägtem 10/s-?-Grundrhythmus ohne Herdhinweis wiederholt diffuse Thetawellenunterlagerung sowie mehrfach occipital betonte teilweise abortive sharp-slow-wave-Komplexe. Die kranielle Bildgebung war unauffällig.

Therapie und Verlauf:

Eine nun eingeleitete Therapie mit VPA 900mg/tgl führte bei Anfallsfreiheit zu intolerablen Nebenwirkungen in Form von Gewichtszunahme, Nausea, Vertigo und Schläfrigkeit, so dass wir auf eine Lamotrigin-Monotherapie (100mg/Tag) umstellten. Nach initial guter Wirksamkeit und Verträglichkeit traten im Verlauf ein bifrontaler Dauerkopfschmerz, Schwindel und Sehstörungen in Form von Flimmern auf. Zusätzlich berichtete die Patientin nun erstmals von häufigen, besonders morgendlich auftretenden Zuckungen im Bereich der oberen, seltener der unteren Extremitäten. Dabei sei es auch regelmäßig zu Verschütten von Nahrung oder unwillkürlichem Fallenlassen von Gegenständen gekommen. Fremdanamnestisch ergaben sich Hinweise auf seltene absencenartige Zustände. Das EEG zeigte zu diesem Zeitpunkt bei 10/s- ?-Grundrhythmus und fehlendem Herdhinweis dreimalig generalisierte Spike-Wave- und Polyspike-Wave-Abläufe mit einer Frequenz von 3/s über eine Dauer von 1 bis 2 Sekunden. Wir stellten die Diagnose einer juvenilen Myoklonus-Epilepsie mit seltenen Absencen und einmaligem generalisierten tonisch-klonischen Anfall und initiierten eine Kombinationstherapie aus niedrig dosiertem VPA( 300mg/Tag) und reduziertem Lamotrigin (50mg/Tag). Darunter kam es zu einem fast vollständigen Sistieren der Myoklonien sowie einer Anfallsfreiheit bezüglich generalisierter tonisch klonischer Anfälle und Absencen. 

Diskussion:

Eine Reihe von experimentellen Arbeiten zum Thema Epilepsie und Cannabis befassen sich mit dem Wirkmechanismus und der Wirkung von THC und Cannabidiol hinsichtlich der Krampfschwelle und -dauer, wobei verschieden Tiermodelle der Epilepsie zum Einsatz kamen.

Eine Übersichtsarbeit von Gordon und Devinsky (Epilepsia, 2001) fasst die damals vorliegenden Ergebnisse zusammen: Cannabinoidrezeptoren sind im ZNS häufig kolokalisiert mit NMDA-Rezeptoren, was eine funktionelle Verbindung möglich erscheinen lässt. Cannabinoide beeinflussen sowohl den zentralnervösen Katecholaminmetabolismus (Dopamin, Noradrenalin) als auch thalamocortikale Projektionen, was die Krampfschwelle verschieben könnte. Verschiedene Tiermodelle sowie der Einsatz verschiedener Cannabis-Derivate kommen dabei zu inkonsistenten Aussagen bezüglich der Beeinflussung von epileptischen Entladungen. Besonders THC zeigte sowohl pro- als auch antikonvulsive Eigenschaften. Antikonvulsiv wirkt es vor allem in Tiermodellen tonischer Anfälle sowie partieller und generalisierter klonischer Anfälle. In Tiermodellen genetischer Epilepsieformen oder Absencen zeigte THC hingegen prokonvulsive Effekte. Des weiteren konnte ein Rebound-Effekt mit cerebraler Hyperexzitabilität nach einmaliger TCH-Applikation im Tiermodell nachgewiesen werden. Cannabidiol (CBD) hingegen zeigte hauptsächlich antikonvulsive Eigenschaften. Es blockiert oder hemmt die Ausbreitung von Anfällen in Tiermodellen mit maximalem Elektroschock oder GABA-Inhibitoren, blockiert die Anfallsausbreitung in Modellen fokaler Epilepsie, ausgelöst durch topische kortikale Applikation konvulsiver Substanzen und zeigte im elektrischen "Kindling"-Modell eine Erhöhung der Krampfschwelle. CBD erhöhte außerdem die Wirksamkeit verschiedener Antikonvulsiva bei Tiermodellen partieller und generalisierter motorischer Anfälle, zeigte jedoch einen abschwächenden Effekt bei Absencen. 

Wallace et al. befasste sich in einer Serie von Arbeiten in den Jahren 2001-2003 mit der Rolle des CB1-Rezeptors und dem Wirkmechanismus der endogenen Cannabinoide. Darin konnte im "maximal electroshock" und im Pilocarpin-Modell der Ratte eine antikonvulsive Wirksamkeit von THC und Cannabidiol sowie des endogenen Cannabinoides Anandamid (Arachidonylethanolamin) nachgewiesen werden. Es zeigte sich, dass der antikonvulsive Effekt von THC und Anandamid, nicht aber der von Cannabidion, durch Aktivierung des CB1-Rezeptor vermittelt wird. Im   Das endogene Cannabinoid 2-Arachidonylglycerol lässt sich nach einem pilocarpin-induziertem Anfall vor allem im Bereich des Hippocampus verstärkt nachweisen, was auf eine Rolle endogener Cannabinoide in der Modulation der Anfallsdauer und -termination hinweist, zumal die Blockade des CB1-Rezeptors durch spezifische Inhibitoren zur Status-ähnlichen Verlängerung der Anfälle führte. Weiterhin wies Wallace eine verstärkte Expression des CB1-Rezeptors nach wiederholt induzierten Anfällen nach, was für die strukturelle Plastizität dieses möglicherweise epilepsiemodulierenden Systems spricht.

In einer aufwendigen und eleganten Arbeit konnten Marsicano, Goodenough, Monory et al. (Science, Oktober 2003) im "Kainic acid"-Tiermodell mit genetisch veränderten Mäusen ohne CB1-Rezeptor im Bereich von Frontalhirn-Neuronen die wesentliche Rolle des CB1-Endocannabinoid-Systems in Bezug auf Krampfschwelle und anfallsinduzierte Exzitotoxizität darstellen und wesentliche Aussagen von Wallace et al. auch auf molekularer Ebene  unterstützen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die neuroprotektive Potenz während Kainat-induzierter Anfälle durch CB1-Rezeptoren auf glutamatergen Neuronen des Cortex und nicht durch solche auf GABAergen Interneuronen vermittelt wird.

Im Gegensatz zu experimentellen Daten aus verschiedenen Tiermodellen existieren nur wenige größere klinische Arbeiten hinsichtlich des therapeutischen Einsatzes von Cannabinoiden bei Epilepsie, und es gibt noch keine große, doppelblinde, randomisierte Studie zu diesem Thema. Eine kleine, randomisierte, placebokontrollierte Studie von Cunha et al. aus dem Jahre 1980 verglich 15 medikamentös unzureichend kontrollierte Patienten mit sekundär-generalisierten Anfällen, welche als add-on-Therapie Cannabidiol oder Placebo über einen Zeitraum von 4,5 Monaten erhielten, mit dem Ergebnis einer Verbesserung der Anfallssituation bei fast allen Patienten der Verum-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Eine Reihe von Fallberichten schildert den Effekt von Marihuana auf die Anfallsfrequenz mit unterschiedlichen Resultaten. Es scheint jedoch eine Tendenz zur Anfallsverschlechterung bei idiopathischen generalisierten Epilepsieformen wie Absencen, juveniler Myoklonus-Epilepsie und tonisch klonischen Anfallsformen zu geben, während bei symptomatischen und fokalen bzw. sekundär-generalisierten Epilepsieformen eine Verbesserung möglich erscheint. Eine epidemiologische Studie konnte Marihuana-Konsum als protektiven Faktor gegen das Auftreten eines ersten epileptischen Anfalls ausmachen (Ng et al, Am J Epidemiol 1990).

Dieser Fall unterstützt den weit oben geschilderten, in verschiedenen Fallberichten geäußerten Verdacht, dass bei idiopathischen generalisierten Epilepsien, insbesondere der juvenilen Myoklonus-Epilepsie, von Cannabinoiden ein prokonvulsiver Effekt ausgehen kann. Im Gegensatz dazu wurden besonders in den letzten Jahren interessante experimentelle Erkenntnisse über die antikonvulsiven und neuroprotektiven Effekte endogener und exogener Cannabinoide im Tiermodell publiziert, die aus unserer Sicht viel versprechend hinsichtlich einer zukünftigen therapeutischen Anwendung gerade bei fokalen Epilepsieformen erscheinen, einer Gruppe, welche im Spektrum der Epilepsieformen oft nur eine unzufriedenstellende Ansprechrate auf derzeitig verfügbare Antikonvulsiva zeigt und dadurch langfristig auch nicht selten mit Defiziten in der kognitiven und mnestischen Leistungsfähigkeit einhergeht und zu gravierenden beruflichen und sozialen Problemen führt. Vom Gebrauch von Marihuana im Sinne einer Selbstmedikation des Patienten ist aus ärztlicher Sicht dennoch dringend abzuraten: das pharmakologische Profil von THC beinhaltet neben den geschilderten Effekte bekanntermaßen eine Reihe von potentiell gefährlichen, zentralnervösen und peripheren Wirkungen (arterielle Hypotension und Tachykardie,  Schwindel, Übelkeit, Stimmungsveränderungen, Antriebsverlust, Gedächtnisstörungen, Halluzinationen, Ataxie, Tremor, muskuläre Schwäche,…), der illegale Erwerb kann zu Strafverfolgung und damit gravierenden beruflichen und sozialen Einschnitten führen, zumal lässt der illegale Vertrieb  und die nicht standardisierte Darreichungs- und Applikationsform keinen aus pharmakologischer Sicht sinnvollen Einsatz zu. Weitere Studien werden zeigen, ob synthetische Cannabinoide oder standardisierte Cannabisextrakte in Zukunft einen Weg in die antikonvulsive Therapie bestimmter definierter Epilepsieformen finden werden.

Literatur

  • Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology 1980; 21: 175-185
  • Ellison JM, Gelwan E, Ogletree J. Complex partial seizure symptoms affected by Marihuana abuse. Clinical Psychiatry 1990; 51: 439-40
  • Gordon E, Devinsky O. Alcohol and Marihuana: Effects on Epilepsy and Use by Patients with Epilepsy. Epilepsia 2001; 42(10): 1266-72
  • Marsicano G, Goodenough S, Monory K, Hermann H, Eder M, Cannich A, Azad SC, Cascio MG, Gutierrez S, van der Stelt M, Lopez-Rodriguez ML, Casanova E, Schütz G, Zieglgänsberger W, Di Marzo V, Behl C, Lutz B. CB1 Cannabinoid Receptors and On-Demand Defense Against Excitotixicity. Science Vol. 302, 3.October 2003
  • Ng SK, Brust JC, Hauser WA, et al. Illicit drug use and the risk of new-onset seizures. American Journal of Epidemiology 1990; 132:47-57
  • Robson P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. British Journal of Psychiatry 2001; 178: 107-115
  • Schwenkreis P, Tegenthoff M. Therapeutischer Einsatz von Cannabinoiden bei neurologischen Erkrankungen. Schmerz 2003; 17: 367-373
  • Wallace MJ, Blair RE, Falenski KW, Martin BR, DeLorenzo RJ. The endogenous cannabinoid system regulates seizure frequency and duration in a model of temporal lobe epilepsy. Journal of Pharmacology and Exerimental Therapy 2003, October; 307(1): 129-137
  • Wallace MJ, Martin BR, DeLorenzo RJ. Evidence for a physiological role of endocannabinoids in the modulation of seizure treshold and severity. European Journal of Pharmacology 2002, October 11; 452(3): 295-301
  • Wallace MJ, Wiley JL Martin BR, DeLorenzo RJ. Assessment of the role of CB1 receptors in cannabinoid anticonvulsant effects. European Journal of Pharmacology 2001, September 28; 428(1): 51-57
  • Zagnoni PG, Albano C. Psychostimulants and Epilepsy. Epilepsia 2002; 43 Suppl. 2: 28-31