Interessante Fälle

Autor/Institution:

 Dr. Thomas Mayer, Epilepsiezentrum Kleinwachau e.V.

Einführung:

Idiosynkratische Nebenwirkungen antiepileptischer Medikation sind gefürchtet, weil sie als dosisunabhängige, angeborene Überempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel schon beim ersten Kontakt definiert werden, meist selten sind und daher spät in Zusammenhang mit einem neuen Medikament gebracht werden (1). Die Gesichtsfeldausfälle unter Vigabatrin sind ein Beispiel dafür, dass erst nach mehr als 5 Jahren nach Zulassung eines Medikamentes solche Nebenwirkungen erkannt wurden (2). Vermutlich sind genetische Marker mitbestimmend dafür, ob Patienten empfindlich reagieren oder nicht. Dies wurde nach den schweren Blutbildveränderungen und Leberschädigungen unter Felbamat von der Firma lange Zeit verfolgt, man vermutete bestimmte HLA-Typisierungen für konkrete Risikoprofile (3), dennoch gelang es nicht, die Risikogruppe so einzuengen, dass man klare Prädiktoren für den mutmaßlich gefährlichen bzw. ungefährlichen Einsatz dieses Medikamentes definieren konnte (1) .

In dem folgenden Fall soll von einem Patienten berichtet werden, dessen multiplen idiosynkratischen und dosisabhängigen Nebenwirkungen die Therapie erheblich erschwerten und ihn vital bedrohten.

Befund und Diagnostik:

74-jähriger Pat. mit kryptogener fokaler Epilepsie seit dem 19.LJ

mit komplex-fokalen Anfällen, Grand mal-Anfällen, früher auch häufig Grand mal-Status, mehrfach im Monat

EEG

interiktal: intermittierende Verlangsamung links temporal, sharp wave rechts temporal

Bildgebung: MRT:

 o.B.

Vorerkrankungen:

eingeschränkte Lungenfunktion, Herzinfarkt mit 54, Zust. nach tiefer Beinvenenthrombose, Prostata-Adenom

Vorbehandlung:

nie ausdosierte Monotherapien,  jahrelang Kombinationbehandlung mit Phenobarbital, wegen Ineffektivität abgesetzt,  bei Aufnahme Kombination aus Carbamazepin, Phenytoin und Clonazepam, darunter leichte Gingivahyperplasie als Zeichen einer häufigen idiosynkratischen Nebenwirkung unter Phenytoin.

Im 1. Behandlungsschritt wurde Clonazepam abgesetzt und der Beginn einer Carbamazepin-Monotherapie vorgenommen. Darunter entwickelte der Patient einen Harnverhalt, der zum  Anlegen einer suprapubischen Ableitung zwang, eine Operation der Prostata wurde nötig, weiterhin traten Anfälle auf trotz Carbamazepin-Ausdosierung bis zu beginnenden dosisabhängigen Nebenwirkungen.

Im 2. Behandlungsschritt versuchte man, trotz der bestehenden Gingivahyperplasie, auf Drängen der Angehörigen den Aufbau einer Phenytoin-Monotherapie.

Unter einer Dosis von 475 mg/d und Serumspiegel von Phenytoin:15,2 µg/ml (nüchtern) entwicklelte der Patient ausgeprägte linksbetonten feine Myoklonien der Schulter, dyskinetische Bewegungen im Bereich der Gesichtsmuskulatur, zusätzliche eine choreatiforme Bewegungsstörung mit Lautieren, die zu einer massiven Beeinträchtigung des Patienten führte. Das zur Besserung dieser Nebenwirkungen gedachte Biperiden (i.v.) führt zu kurzen psychotischen Entgleisung ohne Besserung der Bewegungsstörung, erst das Absetzen von Phenytoin führte zu promptem Verschwinden der Dyskinesien nach einem Tag.

Der 3. Behandlungsschritt  mit Aufbau einer Oxcarbazepin Monotherapie mit maximaler Tagedosis 2250 mg/d und Serumspiegel von 10-OH-Carbazepin: 42,8 µg/ml führte zu Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Ataxie bei weiterhin bestehenden Anfällen in unveränderter Frequenz, was zum langsamen Absetzen von Oxcarbazepin unter Clobazam-Schutz zwang.

Der 4. Behandlunsschritt bestand in dem Aufbau einer Lamotrigin Behandlung, die sehr langsam begonnen wurde (zunächst mit 5 mg/d über 4 Wochen), dann rasch aufdosiert bis 2x100 mg Lamotrigin in Kombination mit 2x 300 mg Valproat. 6 Wochen nach Lamotrigin-Behandlungsbeginn (mit gutem antiepileptischem Erfolg) kam es zu Schwindel, Übelkeit, Ataxie und der Entwicklung eines fulminanten Stevens-Johnson Syndroms mit Verlegung auf die Intensivstation, Absetzen von Lamotrigin und dem Auftreten häufigerer Anfälle

Unter dem 5. Behandlungsschritt: (Aufbau einer Levetiracetam-Monotherapie 250 mg-weise alle 2 Tage bis  1750 mg/d Levetiracetam) trat ein Zustand folgender Ausprägung auf:

Der Patient war wechselnd reagibel, fluktuierend bewusstseinsklar, sprach nicht mehr bis auf wenige  einzelne Wortfragmente, die er  nachsprechen konnte, keine Kloni, oder Automatismen (Diagnose: Nonkonvulsiver Status, s.Abb.1)

 

 

Abb. 1: Das EEG des Patienten zeigt ein Anfallsmuster über T3 bei klinisch bestehendem nonkonvulsiven Status mit Aphasie unter Therapie mit Levetiracetam.

Der 6. Behandlungsschritt (Zugabe von Vigabatrin zu Levetiracetam bis 2 x 1000 mg) führte zwar zu einer Beendigung des nonkonvulsiven Status, aber auch zum Beginn einer ausgeprägten vorwiegend paranoiden Psychose mit religiöser Thematik (Alternativ-Psychose, toxische Psychose), die eine Haloperidol-Therapie (2x10 mg) einleitete.

Im  7. Behandlungsschritt wurde Levetiracetam in Monotherapie ausdosiert in vorsichtigen Schritten a´250 mg alle 3 Tage unter Absetzen von Haloperidol (insgesamt 5 Tage), 3 Tage nach Abklingen der paranoiden Symptomatik kam es trotzdem zur Entwicklung von ausgeprägten extrapyramidalen Nebenwirkungen in Form von Rigor, Akinese, Schlundkrämpfen, die nicht mehr mit Biperiden sondern mit Diazepam therapiert wurden (s.o.) und erst nach 5 Tagen sistierten. Derzeit ist er unter 4000 mg/d Levetiracetam (Monotherapie) nebenwirkungsfrei, mit günstiger Anfallssituation (3-5 Komplex-fokale Anfälle im Monat). Der Versuch, spezifische Biomarker zu bestimmen (1)  zu finden, misslang.

Zusammenfassend handelt sich um einen 74-jährigen Patienten mit multiplen, zumeist idiosynkratischen, Nebenwirkungen unter verschiedener Medikation, für deren Ursache vermutlich pharmakogentische Gründe zu vemuten sind in Verbindung mit dem hohen Alter des Patienten.

Kommentar:

Der Fall illustriert, dass Patienten durchaus in Kombination mehrere eher seltene Nebenwirkungen bekommen können, für deren Ursache man am ehesten pharmakogenetische Gründe annehmen muss. Gingivahyperplasie ebenso wie Lamotrigie-Allergie bis hin zum Stevens Johnson Syndrom sind bekannte substanzspezifische Nebenwirkungen. Psychosen sind zwar bei Patienten mit therapieschwierigen Epilepsien nicht selten, da sie aber zweimalig unter spezifisch psychotogener Medikation auftrat (Biperidin, Vigabatrin), sollte man sie hier als toxische Psychose deuten (4). Das gleiche gilt für das Auftreten der extrapyramidalen Nebenwirkungen unter Phenytoin und Haloperidol, hier ist das spezifisch medikamenten-assoziierte Nebenwirkungsprofil bekannt.

Das Auftreten eines Harnverhaltes ist unter klassischen Tricyklika beschrieben, unter Carbamazepin zwar selten, aber nicht nur wegen der Verwandschaft zu den Tricyklika durchaus nicht ungewöhnlich.

Glauser (1) hat insbesondere für die Therapie mit Valproat, Felbamat und Lamotrigin spezifische Marker postuliert, die vor Therapie bei Risikopatienten gesucht werden sollten. Er unterscheidet Biomarker von genetischen Marker und sieht in der Bestimmung von  sogenannten Biomarkern wie der Aktivität der Erythrozyten-Gluthathion Peroxidase und -Superoxid Dismutase sowie bestimmten Verhältnisse oxidativer Abbauprodukte eine gewisse Möglichkeit, Risikogruppen zu ermitteln. Für die in diesem Fallbeispiel genannten Nebenwirkungen ließ sich auch im nachhinein keines der von Glauser angegebenen Biomarker finden.  Es muss aus diesem Beispiel gefolgert werden, dass Patienten mit schon aufgetretenen idiosynkratischen Reaktionen ein höheres Risiko haben können für weitere solcher Reaktionen, ähnlich wie dies bei Kreuzreaktionen allergischer Reaktionen z.B. zwischen Carbamazepin und Oxcarbazepin ist (5). Ob das Alter des Patienten eine besondere Bedeutung hat, ist zu vermuten, da schon ältere Untersuchungen wie die von Ramsay (6) auf eine veränderte Verträglichkeit von Antiepileptika hindeuten, auch ungeachtet der Höhe der Serumspiegel. Bei solchen Patienten bieten sich neue Medikamente an, deren Risiko für idiosynkratische  Reaktionen gering sind (insbesondere Levetiracetam und Gabapentin). Dennoch ist selbst hier Vorsicht geboten, wie aus einem Fallbeispiel (7) ersichtlich wird, bei dem ein Patienten mit Stevens-Johnson Syndrom nach Carbamazepin und Phenytoin Gabe auch auf Gabapentin eine allergische Reaktion entwickelte, eine für dieses Präparat sonst nicht beschriebene Nebenwirkung.

Das Auftreten eines nonkonvulsiven Status, wie in unserem Fallbeispiel unter Levetiracetam, sollte nicht als Nebenwirkung, sondern als Komplikation einer schwierigen Antiepileptika-Therapie bei einem pharmakoresistenten Patienten verstanden werden.

Literatur:

  • Glauser T:  Idiosyncratic reactions: new methods of identifying high-risk patients Epilepsia. 2000;41 Suppl 8:S16-29
  • Newman WD, Tocher K, Acheson JF: Vigabatrin associated visual field loss: a clinical audit to study prevalence, drug history and effects of drug withdrawal. Eye. 2002 Sep;16(5):567-71.
  • Dieckhaus CM, Thompson CD, Roller SG, Macdonald TL Mechanisms of idiosyncratic drug reactions: the case of felbamate. Chem Biol Interact. 2002 Nov 10;142(1-2):99-117
  • Wolf P, Mayer Th. Praxisbuch Epilepsien. Kohlhammerverlag 2003, S 142.
  • Troost RJ, Van Parys JA, Hooijkaas H, van Joost T, Benner R, Prens EP. Allergy to carbamazepine: parallel in vivo and in vitro detection. Epilepsia. 1996 ;37(11):1093-9
  • Ramsy RE, Rowan JD, Slater JD, Collins J, Nemire R, Otitz WR: Effect of Age on epilepsiy and its treatment: Results from the VA Co-operative study. Epilepsia 1994, 35, suppl.8 , 91
  • DeToledo JC, Minagar A, Lowe MR, Ramsay RE Skin eruption with gabapentin in a patient with repeated AED-induced Stevens-Johnson's syndrome. Ther Drug Monit. 1999 Feb;21(1):137-8.