Interessante Fälle

Autoren/Institutionen

Dr. S. Konermann 1,2 und Prof. Dr. A. Hufnagel 1
1 Klinik und Poliklinik für Neurologie 2 Institut für Neuropathologie, Universitätsklinikum Essen

Einleitung:

In der Epileptologie steht man oft vor dem Problem, dass eine initial gewählte Monotherapie nicht dauerhaft durchführbar ist. Hierfür gibt es zwei Gründe, nämlich eine unzureichende Wirksamkeit mit weiteren Anfällen oder eine schlechte Verträglichkeit. In diesem Fall muss entschieden werden, wie die Medikation modifiziert wird.

Bei fehlender Wirksamkeit sollte eine Therapie zunächst bis an die Nebenwirkungsgrenze gesteigert werden, erst bei Einsetzen von nicht mehr tolerablen Nebenwirkungen und trotzdem nicht suffizienter Anfallskontrolle kann man von einer Therapieresistenz gegen das Mittel sprechen. Dann kann entweder ein anderes Präparat in Monotherapie versucht werden (dies ist der übliche Weg) oder direkt auf eine Kombination von 2 Medikamenten ungestellt werden. Hierbei sollte jedoch bedacht werden, dass bei dem üblichen Vorgehen, nämlich eine Medikation überlappend und langsam gegen eine zweite auszutauschen, bereits übergangsweise eine Zweifachkombination quasi en passant getestet wird. Diese  Informationen bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit können sich als wichtig erweisen, wenn man auch mit der 2. Monotherapie nicht die erwünschten Erfolge hat, und sollten daher nach der Umstellung erfragt werden.

Bei einer Umstellung wegen Unverträglichkeit sind andere Aspekte zu bedenken. Liegt Anfallsfreiheit vor, wird man zunächst eine Dosisreduktion versuchen, bis eine sichere Anfallskontrolle nicht mehr gewährleistet ist; dann ist man zur Umstellung gezwungen. Hierbei wird man ein anderes Medikament mit gleichem Wirkspektrum suchen, von dem man sich bessere Verträglichkeit erhofft.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die bestehende Medikation soweit zu reduzieren, dass eigentlich eine sichere Anfallskontrolle nicht mehr gewährleistet ist, um die Nebenwirkungen auszuschalten, und parallel ein zweites Medikament in sehr niedriger Dosis einzuschleichen. In diesem Fall können beide Medikamente oft an der untersten Grenze dosiert sein, und trotzdem in der Kombination hinreichend wirksam sein. Dies minimiert die Nebenwirkungen und ermöglicht trotzdem eine gute Anfallskontrolle. Hierbei sind insbesondere die Medikamente als Kombinationspartner gut geeignet, die keine pharmakokinetischen Interaktionen erwarten lassen. Insbesondere einige der „neuen“ Antikonvulsiva sind hier gut geeignet.

Der Fall:

Eine 15-jährige junge Frau stellte sich 2002 erstmalig in unserer Epilepsie-Sprechstunde vor.

Zuvor war sie bereits in der hiesigen Kinderklinik sowie in Bielefeld-Bethel stationär und ambulant betreut worden.

Sie berichtete, dass zunächst etwa 1999 erste Ereignisse aufgetreten waren. Hierbei kam es nach ihren Angaben zu kurzen, Sekundenbruchteile dauernden, unwillkürlichen „Zuckungen“, die vornehmlich in den Händen bzw. Unterarmen aufgetreten sein, laut den vorliegenden Briefen jedoch z.T. auch am ganzen Körper. Sie erwähnte eine tageszeitliche Häufung; so seien diese Ereignisse bevorzugt nach dem Aufwachen und beim Einschlafen aufgetreten.

Einmalig sei jedoch noch ein anderes Ereignis aufgetreten. Hierbei habe sie eine Sprechblockade, Bewegungsblockade der linken Extremitäten, Luftnot und „Todesangst“ gehabt. Zu den Umständen gab sie an, dass ihr Vater wenige Wochen zuvor verstorben sei; zudem habe sie in der fraglichen Situation verstärkt geatmet, so dass möglicherweise eine Hyperventilation vorlag.

Weitere Anfallstypen ließen sich nicht eruieren.

Nebenbefundlich bestand eine Kopfschmerzproblematik seit dem 3. Lebensjahr, sie berichtete über einen Attackenkopfschmerz mit abgrenzbaren Ereignissen von 3 Stunden bis 3 Tagen Dauer, hierbei komme es zu Lichtempfindlichkeit und Übelkeit, jedoch nicht zu Erbrechen.

Die Patientin sei eine eher schlechte Schülerin; die 8. Klasse einer Privatschule (etwa auf Realschulniveau) musste wiederholt werden, wozu wohl auch die Anfälle und ein längerer Krankenhausaufenthalt beigetragen haben.

Bei ihr war zudem eine orthostatische Hypotonie bekannt.

Das initial auswärts durchgeführte EEG zeigte laut Befund eine leichte, intermittierende, generalisierte Verlangsamung und keinen sicheren Hinweis auf eine Photosensibilität.

Die kurzen, unwillkürlichen und tageszeitabhängigen Muskelzuckungen wurden als epileptische Ereignisse eingeordnet, man ging zunächst von myoklonischen Anfällen aus. Das zweite Ereignis, das vermutlich im Rahmen einer Hyperventilation im Rahmen einer Stresssituation stattfand, wurde als einmaliger tonisch-klonischer Anfall gewertet. Diese Zuordnung wurde jedoch später in Frage gestellt.

Jedoch wurden auch die Diagnosen Somatisierungsstörung und reaktive Anpassungsstörung gestellt (genauere Angaben, wie es zu diesen Diagnosen kam, liegen leider nicht vor).

Diese zwei Anfallstypen wurden zu einer Syndromdiagnose als idiopathisch-generalisierte juvenile myoklonische Epilepsie zusammengefasst.

Angesichts dieser Klassifizierung wurde eine medikamentöse Therapie mit Valproinsäure begonnen. Diese war wirksam, die Anfallsfrequenz nahm deutlich ab. Hierbei stellten sich jedoch Komplikationen ein. Die Patientin klagte über verstärkte Kopfschmerzen und Magenbeschwerden.

Angesichts der unklaren Anamnese des einzelnen Ereignisses, das retrospektiv auswärts nunmehr nicht sicher als Grand mal klassifiziert wurde, der Somatisierungsstörung und der Hypotonie entschlossen sich die damals behandelnden Kollegen zu einem Auslassversuch, um sich selber ein Bild der Epilepsie machen zu können bzw. zu überprüfen, ob überhaupt eine solche vorlag.

Im Rahmen dieses Auslassversuchs erfolgte zunächst eine Besserung der Nebenwirkungen. Nach wenigen Tagen setzten jedoch erneut zunächst nur von der Patientin wahrgenommene, später auch sichtbare Myoklonien ein; es wurde ein Langzeit-Video-EEG mit EMG durchgeführt, das Hinweise für eine idiopathisch-generalisierte Epilepsie erbrachte. Insofern war die Epilepsie-Diagnose nunmehr gesichert, obwohl die Natur des einmaligen Ereignisses weiterhin unklar blieb.

Die behandelnden Kollegen entschieden sich zu einer erneuten Therapie mit Valproat, da dieses in der Vergangenheit zu einer befriedigenden Anfallskontrolle geführt hatte. Diese führte in der Folge auch rasch zu einer Besserung der Anfallssituation.

Bei der ersten Vorstellung hier Ende 2002 klagte die Patientin unter einer Dosis von 900 mg Valproat pro Tag über starke Müdigkeit, Benommenheit, Appetitlosigkeit und eine zunehmende Aggressivität. Zudem seine die Myoklonien wieder aufgetreten, so dass auch die Anfallskontrolle nicht als befriedigend eingeschätzt wurde.

Im EEG erkannten wir generalisierte hochgespannte Thetaparoxysmen, z.T. mit 3/s spike-wave-Abläufen (nicht abgebildet). Unter Photostimulation zeigte sich eine photomyoklonische Antwort (unten).

Insgesamt bestätigten diese Befunde die Diagnose einer idiopathisch-generalisierten Epilepsie mit myoklonischen Anfällen.

Bei offenbar nicht befriedigender Anfallslage und Nebenwirkungen war die Einstellung nicht optimal. Das Problem an dieser Stelle war, dass Valproat mit 900 mg schon niedrig dosiert war und bei einer Reduktion eine sichere Anfallskontrolle nicht mehr zuverlässig gewährleistet gewesen wäre, zudem wurde eine Erhöhung durch die Nebenwirkungen ohnehin verhindert.

Wir reduzierten Valproat auf 600 mg/d, wobei gleichzeitig Topiramat auf 50 mg/d eindosiert wurde. Topiramat hat in diesem Fall den Vorteil, dass es sich neutral gegenüber der Valproinsäure verhält und daher keine weiteren Einflüsse des Topiramat auf die Valproatspiegel zu erwarten sind.

Bei der nächsten Vorstellung berichtete die junge Frau, dass die Umstellung zu einer deutlichen Besserung von Müdigkeit und Antriebslosigkeit geführt habe; lediglich eine leichte Verhangenheit in den Morgenstunden sei noch zu bemerken. Auch die Anfälle seien deutlich gebessert; morgendliche Myoklonien seien keine mehr aufgetreten, abends käme es gelegentlich noch zu einzelnen myoklonischen Anfällen. Weiterhin sei jedoch eine leichte Appetitlosigkeit zu beklagen, zudem seien seit der Aufdosierung von Topiramat Kribbelparästhesien in beiden Händen aufgetreten. Bei insgesamt guter Verträglichkeit wurde das Topiramat auf 75 mg/d erhöht. Hierdurch besserte sich die Anfallsituation nochmals; in den folgenden 3 Monaten konnte Anfallsfreiheit verzeichnet werden. Allerdings wurden durch die Erhöhung des Topiramat die Parästhesien zunehmend unangenehmer.

Die Parästhesien sind eine bekannte Nebenwirkung des Topiramat und sind zudem bei der Dosiserhöhung verstärkt aufgetreten, was für einen unmittelbaren Zusammenhang spricht.

 Nach wenigen Wochen waren die Parästhesien komplett rückläufig, so dass die Patientin seitdem erfolgreich mit einer Kombination aus niedrig dosierter Valproinsäure und 75 mg Topiramat pro Tag behandelt wird. Anfälle sind im letzten Jahr keine mehr aufgetreten und die Verträglichkeit ist sehr gut. Auch die Migräne ist deutlich gebessert, so dass die junge Frau mit der Medikation sehr zufrieden ist.

Kommentar:

Dieser Fall zeigt exemplarisch, dass es sinnvoll sein kann, zwei Antikonvulsiva in niedriger Dosis miteinander zu kombinieren, um die Nebenwirkungen der höheren Dosierung zu verhindern, aber trotzdem eine hinreichende antikonvulsive Wirksamkeit zu erreichen. Dies ist eine eher selten durchgeführte Alternative zu einer alternativen Monotherapie, kann jedoch in manchen Situationen durchaus sinnvoll sein, wie in diesem Fall.

Hier ist besonders die Konstellation zu erwähnen, dass das erste Medikament zwar recht gut wirksam war und die Anfälle (fast) suffizient kontrolliert hat, jedoch in der notwendigen Dosis nicht gut genug verträglich war. In der somit erforderlich gewordenen niedrigen Dosierung war jedoch die Anfallssituation nicht hinreichend gebessert, so dass diese Option auch ausschied. Insofern wäre die Alternative eine zweite Monotherapie gewesen, jedoch wäre hier nicht absehbar gewesen, ob diese zu einer suffizienten Anfallskontrolle bei ausreichender Verträglichkeit geführt hätte oder ob die gleichen Probleme wie bei der ersten Monotherapie wieder aufgetreten wären.

Generell sollte bedacht werden, dass eine Monotherapie nicht zwangsläufig der Königsweg der antikonvulsiven Therapie sein muss, sondern auch eine Kombinationstherapie mit 2 niedrig dosierten Antikonvulsiva eine gute Option sein kann, besonders dann, wenn bei der ersten Monotherapie bei noch nicht suffizienter Anfallskontrolle bereits Nebenwirkungen auftreten. Hierbei sind insbesondere die „neuen“ Antikonvulsiva wie Topiramat, Lamotrigin, Levetiracetam oder auch Gabapentin zu erwähnen, die gute Wirksamkeit und z.T. ein breites Wirkspektrum (Topiramat, Lamotrigin) mit guter Verträglichkeit und wenigen pharmakokinetischen Interaktionen verbinden (Ausnahme: Lamotrigin+Valproat, hierbei ist eine Dosisanpassung erforderlich). Dennoch bleibt natürlich die Monotherapie generell aufgrund der fehlenden Interaktionen und der einfachen Anwendung und eindeutigen Zuordnungsmöglichkeit von Wirkung und Nebenwirkung in der Mehrzahl der Fälle die bevorzugte Option.

Literatur:

  • 1. Arroyo S, Squires L, Twyman R. Topiramate (TPM) monotherapy in newly diagnosed epilepsy: effectiveness in does-response study. Epilepsia 2002 Suppl 8: 47-48
  • 2. Deckers CL, Czuczwar SJ, Hekster YA, Keyser A, Kubova H, Meinardi H, Patsalos PN, Renier WO, Van Rijn CM. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed. Epilepsia. 2000;41(11):1364-74.
  • 3. Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, Chadwick DW, Neto W, Wang S; EPMN 105 Study Group Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand 2003 Mar;107(3):165-75
  • 4. Reife R, Pledger G, Wu SC. Topiramate as add-on therapy: pooled analysis of randomized controlled trials in adults. Epilepsia. 2000;41 Suppl 1:S66-71.

Eine Gesamtübersicht über die Epilepsie-Therapie findet sich unter

/2/Epilepsie_kompakt.htm

oder in A. Hufnagel: Epilepsien und ihre Therapie,  Uni-Med, Bremen, 2000.  ISBN: 3895994952