Interessante Fälle

Autoren/Institution:

Dr. S. Konermann, Prof. Dr. A. Hufnagel, Universitätsklinikum Essen

Einführung:

Die wechselnde Hormonsituation während des weiblichen Zyklus kann zu einer Häufung bis hin zu einem ausschließlichen Auftreten von Anfällen während einzelner Zyklusphasen führen. Hierbei treten insbesondere um die Zeit der Menstruation so genannte katameniale Anfälle auf. Die Hormonkonstellation mit einem Absinken von Progesteron, das als antikonvulsiv gilt, mit einem daraus resultierenden Überwiegen von Östrogenen, die als prokonvulsiv bekannt sind, begünstigt Anfälle.
Jedoch kommt diese Hormonkonstellation – wenn auch in geringerer Ausprägung – auch in der Mitte des Zyklus vor, wenn um den Eisprung die Östrogenkonzentration im Blut stark ansteigt, während noch kein Progesteron gebildet wird. Insofern gibt es auch katameniale Epilepsien, die um den Eisprung herum auftreten (Ovulations-assoziierte Anfälle). Etwa 10% aller Frauen haben Zyklus-gebundene Anfälle. Hierbei sind besonders diejenigen mit Temporallappenepilepsie betroffen. Der Grund dafür ist, dass im limbischen System, zu dem auch der Hippocampus gehört, der bei der Temporallappenepilepsie eine zentrale Rolle spielt, u.a. auch die Hormonregulation erfolgt (Thalamus/Hypothalamus) und daher dieses Gewebe besonders auf Änderungen der Hormonkonstellation reagiert.
Die Wahl der Medikamente ist bei Frauen mit Epilepsie in der Hinsicht schwierig, als eine Interaktion mit der „Pille“ vorkommen kann. Bekannt ist, dass enzyminduzierende Medikamente, z.B. Carbamazepin oder Phenobarbital die Wirkung der „Pille“ abschwächen können. Daher hat man bislang bei jungen Frauen mit Verhütungswunsch zu Medikamenten gegriffen, die als nicht-enzyminduzierend galten, z.B. Valproinsäure, Lamotrigin oder Topiramat. Lange galt, dass z.B. Lamotrigin keinen Einfluss auf die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva hat. In neuerer Zeit gab es jedoch Untersuchungen (Sabers et al., Stodiek S.,  Vortrag AES-Kongress New Ortleans 2004), dass dies nicht zutrifft und eine reziproke Wechselwirkung zwischen Lamotrigin und manchen Kontrazeptiva vorliegt, in dem Sinne, dass sowohl die Wirkung des Lamotrigin als auch die der Kontrazeptiva abgeschwächt werden kann.
Daher gilt Lamotrigin nicht mehr uneingeschränkt als „sicheres“ Medikament bei Frauen, die gleichzeitig orale Kontrazeptiva nehmen. Einen entsprechenden Hinweis hat der Hersteller GlaxoSmithKline schon in die Fachinformation für Ärzte aufgenommen.
Der Einfluss dieser Wechselwirkung ist uns bei einer Patientin ebenfalls aufgefallen, bei der wir diesen Effekt nunmehr für eine unerwünschte Reaktion während der Therapie verantwortlich machen.

Der Fall:

Eine 1975 geborene Frau ist seit Jahren in unserer Epilepsie-Ambulanz in Betreuung. Sie leidet seit dem 14. Lebensjahr an einer Temporallappenepilepsie, die sich im Laufe der Jahre als medikamentös therapierefraktär erwiesen hat. Ein epilepsiechirurgischer Eingriff wurde bisher abgeleht, da der Herd den rechten Temproallappen erfasst aber auch darüber hinaus geht.
Daher wird seit mehreren Jahren versucht, die Medikation so zu gestalten, dass die Anfallsfrequenz soweit gesenkt werden kann, dass sie allgemein als befriedigend empfunden wird, andererseits aber das Nebenwirkungsprofil so gering wie möglich gehalten wird. Hierbei ist insbesondere das Ziel, die berufliche Eignung möglichst zu verbessern bzw. zu erhalten, weil die Patientin aufgrund ihrer Intelligenz und ihrer Belastbarkeit durchaus in der Lage ist, einem intellektuell anspruchsvollen Beruf nachzugehen, der selbstverständlich die üblichen Anforderungen erfüllt (keine Fahrtätigkeit, keine Arbeit auf Gerüsten etc.).
Unter einer Therapie mit Lamotrigin in Monotherapie mit 2x100 mg/die konnte die Epilepsie zuletzt Mitte des Jahres soweit kontrolliert werden, dass es nur noch zum Auftreten katamenialer Anfälle kam, d.h. ca. 6 komplex-fokale Anfälle pro Monat jeweils zu Beginn ihrer Periode auftraten.
In dieser Situation versuchten wir nun, durch die Gabe eines niedrig dosierten Kontrazeptivums („Minipille“) die Anfallssituation durch Aufhebung des Zyklus und der damit verbundenen Hormonänderungen zu verbessern.
Es stellte sich jedoch recht schnell heraus, dass mit dieser Maßnahme der gegenteilige Effekt erreicht wurde. Zwar wurde die Zyklik und die Gebundenheit der Anfälle an die Menstruation aufgehoben, aber die Anfälle nahmen insgesamt deutlich zu (ca. 10-15 / Monat statt ab. Zunächst konnten wir und diesen Effekt nicht erklären, aber da er sich fortsetzte und Bestand hatte, setzten wir die „Minipille“ schließlich wieder ab, worunter die bekannte Anfallsgebundenheit an die Menstruation wieder einsetzte und die Anfallshäufigkeit wieder nachließ.

Kommentar:

Aus unserer Sicht könnte der dargestellte Fall auf die neu entdeckte Interaktion zwischen Lamotrigin und Kontrazeptiva zurückzuführen sein. Dass durch Lamotrigin die Wirkung des Kontrazeptivums abgeschwächt werden kann, spielt in diesem Fall zunächst eine untergeordnete Rolle, obwohl auch ein kontrazeptiver Effekt erwünscht war.
Jedoch kann die umgekehrte Interaktion in diesem Fall den Schlüssel zum Verständnis der zunächst für uns unverständlichen Änderung der Anfallsfrequenz sein.
Wenn, wie nach den Untersuchungen anzunehmen, der Lamotrigin-Spiegel bei gleichzeitiger Einnahme eines Kontrazeptivums um bis zu 50% fallen kann, erklärt sich der scheinbar paradoxe Effekt, dass sich bei einer Angleichung der Hormonsituation über den Monat nicht etwa die Anfallsfrequenz verringert, sondern im Gegenteil durch die Verringerung des Spiegels verschlechtert.
Prinzipiell hätte man sich von der Gabe eines den Zyklus stabilisierenden Hormonpräparates, das dauerhaft gegeben wird und so die normale Rhythmik der Hormonausschüttung blockiert, erwartet, dass die katamenialen Anfälle in Zahl und / oder Häufigkeit verringert auftreten. Daher wird dieses Vorgehen auch oftmals bei Patientinnen mit klarer Korrelation zwischen Zyklusphase und Anfällen gewählt.
Hier trat ein gegenteiliger – und für und zunächst unerklärlicher – Effekt auf.
Wenn jedoch angenommen wird, dass es in diesem Fall durch die Zugabe des Antikonvulsivums zu einem verringerten Lamotrigin-Spiegel gekommen ist, und dadurch die Wirksamkeit des Medikaments erheblich abgeschwächt worden ist, erklärt sich die beobachtete Anfallshäufung.

Aufgrund dieser Beobachtung und der vorliegenden Untersuchungen zu diesem Thema sollte daher bei einer gleichzeitigen Gabe von Lamotrigin und einem Kontrazeptivum dieser Effekt berücksichtigt werden. Die Dosis des Lamotrigin ist dann anzuheben bzw. die antikonvulsive Medikation entsprechend umzustellen. Hierbei muss allerdings beachtet werden, dass viele kontrazeptive Pillen eine Hormonpause in der 4. Woche haben. In dieser Woche müsste dann die Lamotrigindosis erniedrigt werden um Überdosierungen zu vermeiden.
In diesem Fall kann auch eine mehrfache Spiegelbestimmung im Monatsverlauf sinnvoll sein um die Schwankungsbreite des Spiegels festzustellen. Die individuelle Bestimmung des Spiegels im Verlauf kann in diesem Fall dazu dienen, den vorherigen, insgesamt befriedigend wirksamen Spiegel nach Aufnahme der Komedikatiion wieder zu erreichen.

Literatur:


Sabers A, Ohman I, Christensen J, Tomson T. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels. Neurology. 2003;61(4):570-1.

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