Interessante Fälle

Autoren / Institutionen

S. Konermann, Neurologische Universitätsklinik Essen
A. Hufnagel, Neurologische Universitätsklinik Essen

Einführung

Für verschiedene Epilepsiesyndrome ist in der Literatur ein Vererbungsmodus beschrieben worden. Insbesondere trifft dies auf idiopathisch-generalisierte Epilepsiesyndrome zu, für die bereits vor Etablierung der modernen humangenetischen Methoden genetische Ursachen vermutet worden waren.

Die genauen molekulargenetischen Grundlagen sowie die veränderten Genprodukte sind z.T. erforscht, oftmals jedoch noch nicht vollständig bekannt. Bei den inzwischen abgeklärten Defekten sind überwiegend Ionenkanäle strukturell verändert.

Zusammenfassend kann man heute davon ausgehen, dass drei Epilepsiesyndrome genetisch aufgedeckt sind. Es handelt sich hierbei um monogene Vererbung.

  1. Autosomal dominante familiäre nächtliche Frontallappenepilepsie (ADNFLE). Diese wird durch Mutationen des nikotinischen Azetylcholinrezeptors ausgelöst. Die korrespondierenden Gendefekte sind CHRNA4 sowie CHRNB genannt und beruhen auf einem Austausch von Basen in der DNA, der zum Einbau einer falschen Aminosäure in das Rezeptorprotein führt. Klinisch zeigen sich nächtliche motorische Anfälle aus dem non-REM-Schlaf, die z.T. clusterartig auftreten.
  2. Benigne familiäre Neugeborenenkrämpfe (BFNC) sind durch Defekte der spannungsabhängigen Kaliumkanäle KCNQ2 bzw. –3 gekennzeichnet. Es treten multifokale oder generalisierte Anfälle im Neugeborenenalter auf, die nach Wochen oder Monaten spontan sistieren; jedoch bekommen 11-15% der Patienten später eine generalisierte Epilepsie.
  3. Generalisierte Epilepsie mit Fieberkrämpfen plus (GEFS+) beruht auf Mutationen des spannungsabhängigen Natriumkanals (Untereinheit SCN1B oder SCN1A) oder der g2-Untereinheit des GABAA-Rezeptors. Hierbei werden sowohl mono- als auch oligogene Vererbungsmechanismen diskutiert. Klinisch werden die Patienten durch Fieberkrämpfe jenseits des 6. Lebensjahres oder Fieberkrämpfe mit tonisch-klonischen, myoklonischen, myoklonisch-astatischen, atonischen und Absenceanfällen auffällig. Kürzlich ist vorgeschlagen worden, die schwere Myoklonusepilepsie des Kindesalters ebenfalls in diese Gruppe einzuordnen.

(Literatur: Steinlein et al., 1995; Biervert et al., 1998; Charlier et al., 1998; Singh et al., 1998; Wallace et al., 1998, 2001; Escayg et al., 2000; Fusco et al., 2000; Baulac et al., 2001; Singh et al., 2001; Übersicht: Steinlein, 2001).

Für andere bekannte generalisierte Epilepsiesyndrome vermutet man oligo- oder polygene Vererbung, z.B. Absencen und juvenile Myoklonusepilepsie (Blandfort et al., 1987; Berkovic et al., 1990, 1998). Die Identifikation von hierbei beteiligten Genen ist bisher nicht erfolgreich gewesen und wird aufgrund der großen Zahl möglicherweise beteiligter Gene schwierig werden.

Details zu bisher gefundenen Gendefekten sind der Tabelle zu entnehmen 

Verlauf

Eineiige Zwillingsbrüder stellten sich in unserer Ambulanz vor. Beide (Jahrgang 1974) haben seit dem Säuglingsalter zunächst Fieberkrämpfe, danach eine Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen entwickelt. Sie sind derzeit unter hochdosierter antikonvulsiver Medikation weitgehend anfallsfrei. Hierbei treten jedoch unter Dosierungen von bis zu 4000 mg Valproinsäure/Tag und 200 mg Lamotrigin/Tag jedoch erhebliche kognitive Nebenwirkungen mit Unkonzentriertheit, Schwindel und Müdigkeit auf.

Eine ältere Schwester hat zwar keine Anfälle gehabt, jedoch im EEG deutliche epilepsietypische Potentiale, so dass bei ihr vorsichtshalber ebenfalls eine antikonvulsive Therapie mit 600 mg Valproinsäure/Tag begonnen wurde. Anamnestisch war zu erfragen, dass bei dem Vater ebenfalls sowohl Fieberkrämpfe als auch eine Epilepsie mit einmaligem tonisch-klonischem Anfall bestanden habe. Ebenso seien 2 von dessen Tanten und deren Enkel betroffen; seine Mutter jedoch sei gesund gewesen.

Eine Übersicht hierüber bietet der nachfolgend abgebildete Stammbaum 

Abbildung Stammbaum der Familie: Kreise: Frauen, Quadrate: Männer. Weiß: gesund, schwarz: erkrankt, schraffiert: klinisch gesunder Überträger (Konduktor). Nummerierung: die erste Ziffer gibt sie Generation an, die zweite die einzelne Person (soweit möglich, in der Reihe der Geburt). Hinweis: Dieser Stammbaum geht zunächst von einem bisher unbekanntem Gendefekt mit einfachem Vererbungsmuster aus.

Abbildung Stammbaum der Familie: Kreise: Frauen, Quadrate: Männer. Weiß: gesund, schwarz: erkrankt, schraffiert: klinisch gesunder Überträger (Konduktor). Nummerierung: die erste Ziffer gibt sie Generation an, die zweite die einzelne Person (soweit möglich, in der Reihe der Geburt). Hinweis: Dieser Stammbaum geht zunächst von einem bisher unbekanntem Gendefekt mit einfachem Vererbungsmuster aus.

Zusammenfassung

Oftmals taucht in der Epilepsiesprechstunde die Frage von jüngeren Frauen oder Paaren auf, ob eine Schwangerschaft einer Epilepsiepatientin mit Risiken behaftet ist und inwiefern mit einer Vererbung der Epilepsie bzw. der erhöhten Anfallsbereitschaft zu rechnen ist. Hierzu lassen sich allgemein folgende Aussagen treffen:

Das Risiko einer Vererbung der Epilepsie ist syndromabhängig. Zudem ist es ein großer Unterschied, ob ein oder beide Elternteile betroffen sind. In der zahlenmäßig großen Gruppe der Epilepsien fokalen Ursprungs beträgt das Risiko einer Erkrankung für Nachkommen 3–4%, wenn nur ein Elternteil erkrankt ist (gegenüber ca. 0,5-1% der Gesamtbevölkerung). Bei Vorliegen einer idiopathisch generalisierten Epilepsie beträgt das Risiko für Nachkommen ungefähr 5–7%. Bei mütterlicher Belastung ist es etwas höher als bei väterlicher. Die Wahrscheinlichkeit der Vererbung von Fieberkrämpfen liegt bei 10% (väterliche Belastung) bis 20% (mütterliche Belastung). Oft wird in diesem Zusammenhang auch nach dem Risiko von Fehlbildungen gefragt.

Die Wahrscheinlichkeit hierfür ist alleine durch die Epilepsie gegenüber der Allgemeinbevölkerung nicht erhöht. Die erhöhte Rate von Fehlbildungen ist auf die Einnahme antikonvulsiver Medikamente zurückzuführen, wobei das Fehlbildungsrisiko in erster Linie von der Zahl der eingenommenen Mittel abhängt, in zweiter Linie von den Substanzen. In der Schwangerschaft empfehlen sich möglichst wenige (wenn möglich Monotherapie) niedrig dosierte Antikonvulsiva in Retardform, weil bekannt ist, dass insbesondere Spiegelspitzen zu Fehlbildungen führen können. Empfehlenswert in der Schwangerschaft ist z.B. Lamotrigin, für das keine erhöhte Fehlbildungsrate bekannt ist. Bei der Einnahme von Valproinsäure ist auf die Vermeidung von Spiegelspitzen zu achten sowie auf eine Folsäureprophylaxe mit 2,5 oder 5 mg pro Tag zu achten, da sonst das Risiko für eine Spina bifida erhöht ist. Nicht empfohlen für die Schwangerschaft ist z.B. Topiramat, da es im Tierexperiment teratogen war (jedoch nicht in den bisher beim Menschen überwachten Schwangerschaften). Für weitergehende Informationen sei hier auf das entsprechende Kapitel im Bereich „Epilepsie kompakt“ verwiesen.

Kommentar

Das Besondere in diesem Fall ist, dass anamnestisch von einer humangenetischen Untersuchung vor ca. 10 Jahren bekannt ist, dass alle 3 Kinder und deren Vater von einer strukturellen Anomalie des Chromosom 6 betroffen sind. Daher scheint bei der dargestellten Familie dieser Chromosomendefekt mit der Ausprägung einer Epilepsie verbunden zu sein.

In einer derzeit laufenden molekulargenetischen Untersuchung ist bereits festgestellt worden, dass es sich um keine bekannte Mutation handelt, so dass sich dahinter ein neues, bislang ungeklärtes Vererbungsmuster einer familiären Epilepsie mit bislang ungeklärtem Gendefekt verbergen könnte. Sollte sich kein Hinweis auf eine Genmutation finden, ist von einer in dieser Familie allgemein erhöhten Anfallsbereitschaft auszugehen, die polygenetisch weitervererbt wurde und bei überdurchschnittlich vielen Mitgliedern zur Ausbildung einer Epilepsie geführt hat.

Die betroffenen Mitglieder der Familie werden sich zur Optimierung der nebenwirkungsreichen Therapie erneut bei uns vorstellen.

Literatur

Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I, Mitropoulou G, Beranger A, Prud'homme JF, Baulac M, Brice A, Bruzzone R, LeGuern E. 2001. First genetic evidence of GABAA receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2-subunit gene. Nat Genet 28: 46-48.

Biervert C, Schroeder BC, Kubisch C, Berkovic SF, Propping P, Jentsch TJ, Steinlein OK. 1998. A potassium channel mutation in neonatal human epilepsy. Science 279: 403-406.

Charlier C, Singh NA, Ryan SG, Lewis TB, Reus BE, Leach RJ, Leppert M. 1998. A pore mutation in a novel KQT-like potassium channel gene in an idiopathic epilepsy family. Nat Genet 18: 53-55.

Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, Baulac S, Huberfeld G, An-Gourfinkel I, Brice A, LeGuern E, Moulard B, Chaigne D, Buresi C, Malafosse A. 2000. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2. Nat Genet 24: 343-345.

Fusco MD, Becchetti A, Patrignani A, Annesi G, Gambardella A, Quattrone A, Ballabio A, Wanke E, Casari G. 2000. The nicotinic receptor beta2 subunit is mutant in nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 26: 275-276.

Singh NA, Charlier C, Stauffer D, DuPont BR, Leach RJ, Melis R, Ronen GM, Bjerre I, Quattlebaum T, Murphy JV, McHarg ML, Gagnon D, Rosales TO, Peiffer A, Anderson VE, Leppert M. 1998. A novel potassium channel gene, KCNQ2, is mutated in an inherited epilepsy of newborns. Nat Genet 18: 25-29.

Singh R, Andermann E, Whitehouse WPA, Harvey AS, Keene DL, Seni MH, Crossland KM, Andermann F, Berkovic SF Scheffer IE. 2001. Severe myoclonic epilepsy of infancy: extended spectrum of GEFS+?. Epilepsia 42:837-844.

Steinlein O, Mulley JC, Propping P, Wallace RH, Phillips HA, Sutherland GR, Scheffer IE, Berkovic SF. 1995b. A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor 4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nat Genet 11: 201-203.

Steinlein O. 2001. Genes and mutations in idiopathic epilepsy. Semin Med Genet 106:139-145.

Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George AL, Phillips HA, Saar K, Reis A, Johnson EW, Sutherland GR, Berkovic SF, Mulley JC. 1998. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na+-channel beta1 subunit gene SCN1B. Nat Genet 19: 366-370.

Wallace RH, Marini C, Petrou S, Harkin LA, Bowser DN, Panchal RG, Williams DA, Sutherland GR, Mulley JC, Scheffer IE, Berkovic SF. 2001. Mutant GABAA receptor gamma2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures. Nat Genet 28: 49-52.

 Prof. A. Hufnagel, Essen, 28.12.2001