Interessante Fälle

Autoren / Institutionen

M.Gerwig, A.Hufnagel 

Einführung

Das Auftreten cerebellärer Ataxien ist nach Einwirkung verschiedener Toxine, Drogen und Schwermetalle bekannt, so auch nach Behandlung mit Lithium, Cytarabin und Phenytoin-Präparaten.

Die nachfolgende Kasuistik stellt eine Patientin mit cerebellären Zeichen nach Dauerbehandlung mit Phenytoin aufgrund einer Epilepsie dar.

Untersuchungsbefunde:

Bei einer 59-jährigen Patientin bestand seit 1965 eine Epilepsie mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und Absencen. Nach einer initialen Behandlung mit Phenobarbital erfolgte in den 70er Jahren die Umstellung auf eine antikonvulsive Kombination mit Phenytoin und Ethosuximid, die bis zur erstmaligen Vorstellung in unserer Sprechstunde im Oktober 2001 eingenommen wurde. Die aktuelle Dosierung betrug 4 x 100 mg Phenytoin und 7 x 250 mg Ethosuximid. Anamnestisch waren keine höheren antikonvulsiven Dosen respektive Intoxikationen zu erfragen. Unter der Behandlung kam es im Verlauf der letzten Jahre zu 1-2 generalisierten Anfällen/Jahr, in deren Folge die Patientin für 1-3 Tage verlangsamt war, alle 4-6 Wochen ereignete sich eine Absence. Nach Angaben des begleitenden Ehemannes sei die Patientin dann kurzzeitig nicht ansprechbar gewesen, hielt im Gespräch inne, zu motorischen Entäußerungen kam es dabei nicht. An weiteren Vorerkrankungen bestanden eine Tonsillektomie und Hysterektomie vor Jahren, aufgrund eines leichten arteriellen Hypertonus wurde eine Diuretikum (Triamteren) eingenommen.

Seit ca. 2 Jahren bestand ein anfangs nur leichtgradig „verwaschenes“ Sprechen mit verlangsamter Sprechmotorik, zunehmend eingeschränkter Bewegungskoordination der Extremitäten, einer im Verlauf zunehmenden Gangunsicherheit und wiederholtem Stolpern beim Gehen sowie einer reduzierten Geschicklichkeit der Hände bei alltäglichen Verrichtungen.

In der neurologischen Untersuchung fand sich eine sakkadierte Blickfolge mit leichter Blickdysmetrie, kein Nystagmus. Das Sprechen war verlangsamt mit Zeichen einer cerebellären Dysarthrophonie. Es fanden sich keine Paresen der Extremitäten, Finger-Nase- und Knie-Hacke-Versuch waren bds. unsicher. Im Romberg-Stehversuch zeigte sich ein leichtes Schwanken bei Augenschluss, der Seiltänzergang war mit geschlossenen Augen nicht möglich. Reflexdifferenzen oder Pyramidenbahnzeichen fanden sich nicht.

Ausweitung der Kleinhirnfurchen als Ausdruck der Kleinhirnatrophie

Abbildungen 1 und 2 zeigen eine Ausweitung der Kleinhirnfurchen als Ausdruck der Kleinhirnatrophie 

Diagnostik

Das mitgeführte kranielle MRT von August 2001 zeigte eine cerebelläre Atrophie mit Beteiligung des Vermis und auch der cerebellären Hemisphären (Abb.1 und 2). Der supratentorielle Befund war altersentsprechend.

Besondere Labor- und apparative Diagnostik:

Im EEG fand sich eine überwiegend 12-15/sec. Grundaktivität mit Amplituden bis 40 µV und gerade erkennbarer visueller Blockade. Wiederholt wurden kurze generalisierte dysrhythmische Gruppen registriert, einmalig ein generalisierter sharp-slow-wave-Komplex. Unter Hyperventilation ergab sich keine Kurvenänderung, es fand sich kein Herdbefund.

Die Bestimmung der Antikonvulsiva-Spiegel ergab für Phenytoin 13,2 µg/ml und für Ethosuximid 77,1 µg/ml.

Ausweitung der Kleinhirnfurchen als Ausdruck der Kleinhirnatrophie

Abbildungen 1 und 2 zeigen eine Ausweitung der Kleinhirnfurchen als Ausdruck der Kleinhirnatrophie 

Therapie

Die Patientin wurde entsprechend einem Umdosierungsschema antikonvulsiv auf ein Valproinsäure-Präparat mit einer angestrebten Tagesdosis von 2 x 600 mg/die umgestellt.

Phenytoin wurde abgesetzt, Ethosuximid ausschleichend reduziert und abgesetzt.

Zusammenfassung

Wie häufig vorbeschrieben belegt auch diese Kasuistik deutliche cerebelläre Zeichen und eine morphologisch nachweisbare Kleinhirnatrophie bei einer über Jahrzehnte mit Phenytoin behandelten Epilepsiepatientin.

Seit Einführung des Phenytoin als Antikonvulsivum wurden passagere cerebelläre Symptome mit der Medikation in Zusammenhang gebracht. Seit Ende der 50er Jahre wurden häufig Patienten mit persistierender Kleinhirnsymptomatik, insbesondere nach Exposition gegenüber hohen Phenytoin-Konzentrationen beschrieben.

Andererseits weiß man, das Epilepsie-Patienten häufiger Kleinhirnatrophien aufweisen, auch ohne Vorbehandlung mit Phenytoin. Untersuchungen der letzten Jahre ergaben keine klare Korrelationen zwischen Ausmaß der Kleinhirnatrophie und Schwere sowie Häufigkeit der Anfälle oder auch der Dosen bei den mit Phenytoin behandelten Patienten. Auch besteht hinsichtlich der Pathogenese Unklarheit. Am ehesten wird ein synergistischer Effekt zwischen Phenytoin-Exposition und wiederholten Anfällen postuliert. Tierexperimentelle Daten zeigten jedoch einen deutlichen degenerativen Effekt von Phenytoin auf Purkinje-Zellen.

Nach Absetzen von Phenytoin können sich cerebelläre Symptome bei Anfallspatienten bessern, meist bleiben jedoch Residuen bestehen.

Kommentar

Obwohl gerade in den letzten Jahren zunehmend Alternativen antikonvulsiver Medikamente zur Verfügung stehen, zeigt der Fall eindrucksvoll, dass auch heute noch Patienten über Jahre mit Phenytoin-Präparaten behandelt werden, und dieses wie in unserem Fall trotz deutlicher cerebellärer Symptome. Grundsätzlich sollte die antikonvulsive Dauerbehandlung über Jahre mit Phenytoin vermieden werden oder MR-tomographisch kontrolliert werden. Der Einsatz von Phenytoin in der Akutbehandlung von Anfällen, gerade beim Status epilepticus ist weiterhin indiziert. 

Literatur

  1. Alioglu Z, Sari A, Velioglu SK, Omul;zmenoglu M.
    Cerebellar atrophy following acute phenytoin intoxication.
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  2. Crooks R, Mitchell T, Thom M.
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    Epilepsy Res 2000; 41 : 63-73
  3. Del Negro A, Dantas CD, Zanardi V, Montenegro MA, Cendes F.
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    Arq Neuropsiquiatr 2000; 58 : 276-81
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    Magnetic resonance volumetry of the cerebellum in epileptic patients after phenytoin overdoses.
    Eur Neurol 1996; 36 : 273-7
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    Cerebellar atrophy in patients with long-term phenytoin exposure and epilepsy.
    Arch Neurol 1994; 51 : 767-71

Prof. A. Hufnagel, Essen, 06.11.2001