Interessante Fälle

Autoren/Institutionen:

Dr. med. Tobias Leniger, Prof. A. Hufnagel, Universitätsklinik Essen, Klinik für Neorologie

Anamnese:

Vorgestellt in unserer Epilepsie-Ambulanz wurde ein 36-jähriger Patient, der seit dem 20. Lebensjahr und in den letzten Jahren deutlich zunehmend stereotypische Anfallsereignisse bot: nur durch Weckreaktionen in der Leichtschlafphase ausgelöst, konnten bei dem Patienten ein kurzzeitige Tonisierung und Elevation der Arme sowie ein Aufrichten des Körpers provoziert werden. Die Augen waren dabei geöffnet, das Bewusstsein beeinträchtigt.

 Die Dauer der Anfälle wurde von der Ehefrau mit wenigen Sekunden bis eine halbe Minute angegeben. Nach den Ereignissen war der Patient kurzzeitig mürrisch verstimmt. Die Anfälle traten zuletzt täglich auf. Der Nachtschlaf, v.a. in der Einschlafphase, war unruhig und durch die Anfallsereignisse geprägt. Aus der Wachphase wurden keine Anfallsereignisse beobachtet.

Krankenvorgeschichte:

Schwerwiegende Erkrankungen waren nicht bekannt, die stato- und psychomotorische Entwicklung in der Kindheit war normal.

Familieananamnese:

Es stellte sich heraus, dass auch ein Cousin mütterlicherseits (III1) an Anfällen mit gleicher Semiologie litt. In dem Familienstammbaum (Abbildung 1) hat unser Patient das Symbol III2.

Diagnostik:

Der neurologische Untersuchungsbefund und eine kranielle Kernspintomographie waren bei dem Patienten (III2) und seinem Cousin (III1) ohne pathologische Auffälligkeiten. Bei Verdacht auf eine familiäre Epilepsie wurden interiktale EEGs von den beiden betroffenen und nicht-betroffenen Familienmitgliedern durchgeführt.

EEG-Auffälligkeiten wurde bei den betroffenen, aber auch bei drei nicht betroffenen Familienmitgliedern gefunden (II2, II3, IV3). Sie bestanden aus wenigen bilateralen fronto-temporalen (II3, III1, III2, IV3) oder temporalen (II2, IV3) sharp waves und intermittierender fokaler fronto-temporaler theta-Aktivität (III2, IV3), (Abbildung 2).

Verdachtsdiagnose:

Familiäre nächtliche Frontallappenepilepsie

Hintergrund:

Bei der autosomal dominanten nächtlichen Frontallappenepilepsie (ADNFLE) wurden bisher drei Genmutationen in der alpha4-Untereinheit (CHRNA4: alpha4-S248F, alpha4-S252F, alpha4-776ins3) und zwei in der beta2-Untereinheit (CHRNB2: beta2-V287M, beta2-V287L) des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors (nAChR) identifiziert. Der Phänotyp wird in 70-80% der Mutationsträger beobachtet.

Die nächtlichen fokalen Anfälle frontalen Ursprungs treten zumeist aus dem Schlafstadium 2 heraus auf. Nach Vokalisationen treten Hyperkinesien oder Tonisierungen der Extremitäten auf. Das Bewusstsein ist inkonstant vermindert (1-4).

Genetische, physiologische und pharmakologische Studien:

Bei Verdacht auf eine Mutation des nikotinischen Acetylcholinrezeptors (nAChR) in unserer Familie wurde bei den Familienmitgliedern Blut zu weiteren Analysen entnommen. Gene der Untereinheiten des nAChR wurden mittels direkter Sequenzierung untersucht. Nach Identifikation einer CHRNA4 Mutation erfolgte die Charakterisierung elektrophysiologischer und pharmakologischer Eigenschaften der Mutation am Oocyten-Expressionsmodell.

Bei der Familie fand sich eine neue CHRNA4 Mutation mit einem Aminosäurenaustausch von Threonin nach Isoleucin (T265I) am extrazellulären Ende der zweiten Transmembranregion (TM) der alpha4-Untereinheit. Elektrophysiologische Studien zeigten eine erhöhte Acetylcholin-Sensitivität bei jedoch unveränderter Carbamazepin-Sensitivität des alpha4-T265I Rezeptors im Vergleich zum Wildtyp. Weitere Sequenzierungen der TM1-TM3 Abschnitte der elf bekannten nAChR Untereinheiten ergaben keine Hinweise auf eine zweite Mutation am nAChR (5).

Diagnose:

Neue CHRNA4 Mutation mit niedriger Penetranz bei nächtlicher Frontallappenepilepsie

Schlussfolgerung:

Die hier beobachtete alpha4-T265I Mutation ist assoziiert mit einer ungewöhnlich niedrigen Penetranz des Phänotyps (29%). Somit sind bei familiären nächtlichen Frontallappenepilepsien die Mutationen des nAChR nicht immer mit einem autosomal dominanten Erbgang assoziiert. Die neue CHRNA-Mutation alpha4-T265I ist das erste nAChR Allel mit einem größeren Geneffekt bei jedoch deutlich reduzierter klinischer Penetranz (5).

Verlauf:

Carbamazepin reduzierte signifikant Häufigkeit und Schwere der Anfälle bei beiden Patienten (III1, III2). Jedoch auch mit Dosen von 2400mg/d Carbamazepin konnte keine Anfallsfreiheit bisher erreicht werden (III2).

Literatur:

1) Steinlein OK. Channelopathies can cause epilepsy in man. Eur J Pain 2002;6 (Suppl A):27-34.
2) Steinlein O, Mulley JC, Propping P, et al. A missense mutation in the neuronal nicotinic acetylcholine receptor alpha4 subunit is associated with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Nature Genet 1995;11:201-203.
3) Steinlein O, Magnusson A, Stoodt J, et al. An insertion mutation of the CHRNA4 gene in a family with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Hum Mol Genet 1997;6:943-947.
4) Bertrand D, Picard F, Le Hellard S, et al. How mutations in the nAChRs can cause ADNFLE epilepsy. Epilepsia 2002;43 (Suppl 5):112-122. 
Leniger T, Kananura C, Hufnagel A, Bertrand S, Bertrand D, Steinlein OK. A new CHRNA4 mutation with low penetrance in nocturnal frontal lobe epilepsy . Epilepsia 2003; in press.